Die Heilungschancen von Franziska G. schienen gut zu stehen. Den bösartigen Tumor in ihrer Brust hatten die Ärzte entfernt. Nach der Operation hatte die junge Frau eine Hochdosis-Chemotherapie bekommen. Weil die nicht nur verhinderte, dass der Krebs weiter wuchs, sondern auch die Blutzellen zerstörte, wurden ihr nach der Chemo blutbildende Stammzellen transplantiert. Das alles lag inzwischen Tage zurück. Franziska G. erholte sich sichtbar, sie konnte bereits aufstehen und gehen. Erste Schritte in ein neues Leben.
Dann kam das Fieber mit Schüttelfrost, und der Puls begann zu rasen. Alles deutete auf eine Infektion mit Bakterien hin. Doch obwohl die Ärzte Franziska G. sofort mit Antibiotika behandelten, besserte sich ihr Zustand nicht. Die Infektion breitete sich in ihrem durch Krankheit und Operation geschwächten Körper aus.
Eine knappe Woche hielt Franziska G. durch dann wurde sie mit einem septischen Schock auf die Intensivstation verlegt. “Doch wir konnten ihr nicht mehr helfen”, sagt Frank Martin Brunkhorst vom Universitätsklinikum Jena. Noch am selben Tag starb die Patientin gerade 28 Jahre alt. Die Sepsis oder “Blutvergiftung” war nicht von Bakterien ausgelöst worden, wie der Intensivmediziner und Sepsis-Forscher Brunkhorst erklärt. Anders als bei den meisten Sepsis-Erkrankungen hatte ein Hefepilz den Körper befallen: Candida albicans. Gegen Pilze aber sind Antibiotika unwirksam.
Das Schicksal der jungen Frau ist kein Einzelfall in deutschen Kliniken. Immer häufiger müssen Intensivmediziner um das Leben schwerstkranker Patienten ringen, das durch eine Pilzinfektion bedroht ist. Dabei galten Pilze anders als Bakterien oder Viren noch bis vor wenigen Jahren als eher harmlose Keime: als Verursacher von äußerlichen Infektionen der Haut und Schleimhaut, die zwar lästig, aber nicht lebensbedrohlich sind.
“Lange Zeit waren Pilzinfektionen vor allem ein Thema für Hautärzte”, sagt Markus Ruhnke. Der Blutkrebsspezialist und Oberarzt an der Berliner Charité ist Vorsitzender der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft. In dieser Vereinigung organisieren sich neben Mikrobiologen immer mehr Mediziner verschiedenster Fachrichtungen. “Heute sind Pilze nicht nur häufige Erreger von Haut- und Schleimhaut-Infektionen, sondern eines der gefährlichsten Infektionsrisiken für Patienten mit Blutkrebs sowie für Organempfänger und Intensivpatienten”, lautet die Einschätzung Ruhnkes.
Vor allem von invasiven das heißt die inneren Organe befallenden Infektionen droht Gefahr: Sie sind für die meisten Toten bei Blutinfektionen verantwortlich. Ein Drittel bis zur Hälfte der Patienten überlebt eine invasive Candida-Infektion nicht.
Auch der Befall mit Schimmelpilzen ist oft lebensbedrohend. Eine Infektion mit Aspergillus fumigatus gehört zu den Krankheiten mit der schlechtesten Prognose überhaupt. Die Patienten verschimmeln bei lebendigem Leibe. Wenn Gehirn oder Lunge befallen sind, bedeutet dies für 90 Prozent der Erkrankten den Tod.
Zahlen der amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) zeigen: Bei den Todesursachen durch Infektionskrankheiten in den USA sind die inneren Pilzerkrankungen inzwischen auf dem siebten Platz und damit deutlich vor altbekannten Killern wie den Erregern der Tuberkulose. Zwischen 1980 und 1997 hat sich die Zahl der in den USA registrierten Erkrankungen verdreifacht. “In Europa liegen leider nicht so detaillierte Zahlen vor. Doch der Trend ist ganz ähnlich”, sagt Markus Ruhnke.
Jede zehnte Sepsis das zeigen amerikanische Studien wird inzwischen durch Pilze, vor allem durch Candida-Arten, verursacht. “Auf Deutschland hochgerechnet wären das jährlich rund 15 000 Fälle, denn in Deutschland erkranken mehr als 150.000 Menschen im Jahr an einer Sepsis”, verweist Frank Martin Brunkhorst auf Zahlen des bundesweiten Kompetenznetzes Sepsis (SepNet), das er koordiniert.
Infektionen der inneren Organe mit Schimmelpilzen wie Aspergillus-Arten findet man weitaus seltener als solche mit Candida oder anderen Hefepilzen. “Doch in manchen Patientengruppen ist die Zahl der Erkrankungen sehr hoch”, sagt Markus Ruhnke. Besonders gefährdet sind Leukämiekranke, Krebspatienten nach einer Chemotherapie und Menschen nach einer Organ- oder Knochenmark-Transplantation. Ein Viertel der Patienten, die eine Lunge oder ein neues Herz bekommen haben, erkranken durch Aspergillus-Pilze. Durchschnittlich jeder achte Empfänger von Knochenmark oder Blutstammzellen wird von diesen Schimmelpilzen befallen. “Und die Häufigkeit solcher Erkrankungen wird weiter steigen”, befürchtet Ruhnke. “Denn die Gruppe der akut Gefährdeten wächst.” Von 1990 bis 2001 ist die Zahl der Organtransplantationen in Deutschland um knapp ein Fünftel gestiegen. Und zwischen 1998 und 2004 nahm die Häufigkeit der Transplantationen von Blutstammzellen um zwei Drittel zu.
Zu schwerwiegenden Pilzerkrankungen kommt es vor allem in Krankenhäusern. Mittlerweile sind Candida-Hefen dort die vierthäufigsten Erreger. Nur Coli-Bakterien, Staphylokokken und Enterokokken sind weiterverbreitete Krankenhauskeime. Diese Infektionen lassen sich kaum vermeiden. “Denn die Patienten bringen die Erreger in der Regel selbst mit”, sagt Bernhard Hube, Leiter des Fachgebiets Mykologie des Robert-Koch-Instituts in Berlin.
“Der Hefepilz Candida albicans ist ein Bestandteil der normalen mikrobiellen Flora des Menschen.” So ist der Darm bei fast jedem zweiten Gesunden von Candida albicans besiedelt. Ein Drittel aller Menschen tragen Candida-Keime im Mund. Und die Haut bietet vor allem in feuchtwarmen Bereichen beste Wachstumsbedingungen für den Hefepilz. “Für Candida albicans sind wir Menschen der ideale Nährboden. Wir geben diesem Pilz alles, was er zum Leben braucht: Kohlenhydrate, Wärme und moderate pH-Werte”, erklärt Hube.
Schimmelpilze dagegen sind Umweltkeime. Aspergillus fumigatus etwa kommt überall dort vor, wo abgestorbene Pflanzenteile verrotten. “Ein typischer Kompostkeim”, meint Herbert Hof, der das Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene des Uniklinikums Mannheim leitet. “Jedes Mal, wenn man die Biotonne öffnet, wird man von einer Wolke Aspergillus-Sporen eingehüllt.” Aber auch in Getreidelagern oder Heuhaufen und in Nahrungsmitteln wie Tee oder Nüssen steckt der Pilz. Selbst in der Sahara und der Antarktis lässt er sich nachweisen. “Und leider auch in der Luft von Krankenhäusern und Intensivstationen”, erklärt der Mikrobiologe.
Wo auch immer: Einige Hundert der gerade mal einen Tausendstel Millimeter großen Sporen von Aspergillus fumigatus atmen wir tagtäglich ein. Das ist normalerweise kein Problem: “Unser Immunsystem hat zwei Verteidigungslinien gegen eindringende Keime in der Lunge aufgebaut”, sagt Axel Brakhage, Leiter des Leibniz-Instituts für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie (HKI) in Jena, das sich als bislang einziges Forschungsinstitut in Deutschland auf humanpathogene Pilze spezialisiert hat. “Als Erstes: Wenn Sporen in die Lunge eindringen, werden sie von sogenannten Fresszellen erkannt und eliminiert.” Sollten einzelne Sporen das überleben, bombardieren weiße Blutkörperchen die Keime mit hochreaktiven Molekülen und machen sie unschädlich. Für gesunde Menschen sind die Pilze aus der Biotonne und auch Wohnungsschimmel deshalb keine Gefahr, aber ohne funktionierendes Immunsystem kann selbst eine einzige Spore tödlich sein. Gelingt es dem Pilz auszukeimen und in die Blutgefäße zu wachsen, kann er sich bis in die inneren Organe ausbreiten.
Auch Candida-Pilze nutzen die Schwäche des Körpers, um sich von harmlosen Mitbewohnern zu aggressiven Krankheitserregern zu wandeln. Vor allem Intensivpatienten sind gefährdet. “Und zwar immer dann, wenn die natürliche Barriere zwischen der Haut oder Schleimhaut, wo die Pilze normalerweise wachsen, und dem Blut durchlässig wird”, sagt Frank Martin Brunkhorst. Häufig sind es Venenkatheter, die es den Keimen ermöglichen, diese Grenze zu passieren. Aber auch Verletzungen oder Operationswunden nutzen die Pilze als Eintrittspforte. Ein großes Problem ist es, wenn die bakterielle Darmflora und die Darmschleimhaut durch Medikamente wie Breitbandantibiotika stark geschädigt sind. “Dann ist es praktisch nur eine Frage der Zeit, bis die Pilze durch die Darmwand ins Blut gelangen”, ist die Erfahrung des Intensivmediziners Brunkhorst.
Doch wie die Candida-Pilze im Blut überleben, stellt die Pilzforscher bislang vor Rätsel. Denn die Hefezellen müssen nicht nur den Ansturm der Immunabwehr überstehen. “Das Blut ist auch ein völlig anderer Lebensraum als die Schleimhäute, wo die Pilze normalerweise wachsen”, sagt Bernhard Hube. Sauerstoff und Nährstoffe sind weniger leicht verfügbar, der pH-Wert ist anders. “Doch innerhalb von Minuten passen die Pilze ihr genetisches Programm diesen veränderten Bedingungen an”, fand der Molekularbiologe heraus. So gewappnet zirkulieren die Pilze durch die Blutbahn und können sich in Gewebe und Organen festsetzen. Dazu bilden die normalerweise runden Hefezellen lange schlauchförmige Fortsätze sogenannte Hyphen mit denen sie sich in das Zielgewebe bohren.
Eine invasive Pilzinfektion zu diagnostizieren, ist bisher außerordentlich schwierig. Zwar gibt es eine Reihe von Methoden, die Hinweise auf eine Infektion liefern. So können erfahrene Ärzte auf Röntgenbildern und computertomographischen Aufnahmen eine Aspergillus-Infektion der Lunge erkennen. “Bislang gibt es aber keine einheitlichen diagnostischen Standards”, bedauert Markus Ruhnke. “Im Vergleich zu anderen Infektionskrankheiten haben wir hier einen eklatanten Nachholbedarf.”
Derzeit koordiniert Ruhnke ein elfköpfiges Team von Blutspezialisten, Intensivmedizinern und Pathologen, das Leitlinien für Ärzte entwirft, um Pilzinfektionen sicher zu diagnostizieren. “Wir brauchen solche standardisierten Verfahren gerade bei hochgefährdeten Patienten”, fordert Markus Ruhnke. Denn nur wenn der Erreger dingfest gemacht ist, lässt sich das richtige Medikament auswählen.
“Derzeit ist eine sichere Diagnose noch die Ausnahme”, konstatiert Mikrobiologe Hof. “Das Hauptproblem sind die Nachweismethoden.” Bis heute basiert die Pilz-Diagnostik selbst in den modernsten Kliniken auf Methoden wie zu Zeiten Robert Kochs. So gilt ein Pilz erst dann als gesichert nachgewiesen, wenn er aus Körpergewebe oder Blut extrahiert, auf einem Nährboden vermehrt und schließlich identifiziert wurde. “Doch das dauert manchmal mehrere Tage”, sagt Herbert Hof.
So viel Zeit bleibt Arzt und Patient oftmals nicht. “Im klinischen Alltag haben es die Ärzte viel häufiger mit einem begründeten Verdacht oder auch nur mit einer vagen Vermutung zu tun als mit einer gesicherten Diagnose”, sagt Hof. Deshalb müssen sie sich oft auf ihr “Bauchgefühl” verlassen. Das hält Frank Martin Brunkhorst für inakzeptabel. “Können Sie sich einen Arzt vorstellen, der seinem Patienten mitteilt: Vielleicht haben Sie ja einen Herzinfarkt. Den wollen wir jetzt mal behandeln?”
Dabei gilt: “Je später mit der Therapie begonnen wird, umso weniger wirksam ist sie”, sagt Herbert Hof. Wie eine Studie der Universität Münster aus den Neunzigerjahren belegt, betragen die Heilungschancen bei einer invasiven Aspergillus-Infektion etwa 60 Prozent vorausgesetzt, der Patient wird binnen 10 Tagen behandelt. Beginnt die Therapie erst danach, sinkt die Wahrscheinlichkeit einer Heilung auf gerade mal 10 Prozent.
Deshalb verordnen Ärzte Antimykotika häufig, bevor die Diagnose feststeht. Doch eine prophylaktische Behandlung ist nicht ungefährlich, wie sich derzeit weltweit abzeichnet. So hat der großzügige Einsatz des seit den Achtzigerjahren verfügbaren Medikaments Fluconazol dazu geführt, dass neben der bis dahin dominierenden Hefe Candida albicans vermehrt auch andere Candida-Arten auftreten, die resistent gegen das Medikament sind.
Zwar kommt es bei der Therapie von Pilzerkrankungen seltener zu Resistenzen gegen Medikamente als beispielsweise bei der von bakteriellen Infektionen. Doch es gibt ein anderes Problem: Verglichen mit der Zahl und Vielfalt an Wirkstoffen gegen Bakterien den Antibiotika , ist das Spektrum an Medikamenten gegen Pilze Antimykotika äußerst klein. Das Arsenal der Pilzmedikamente ist zwar inzwischen beträchtlich größer geworden. “Doch bisher handelt es sich dabei um immer neue Varianten bereits bekannter Wirkmechanismen”, sagt Herbert Hof.
Grund dafür ist die enge biologische Verwandtschaft von Pilz und Mensch. Denn Pilze ähneln uns sehr viel mehr als anderen Mikroorganismen. Wie unsere Zellen besitzen Pilzzellen einen Kern und Organellen. Auch ihre Biochemie gleicht im Wesentlichen der menschlichen. “Das bedeutet, dass es für Wirkstoffe gegen Pilze nur relativ wenige spezifische Angriffsziele gibt”, erklärt Axel Brakhage. Sämtliche heute verfügbaren Antimykotika richten sich auf drei Ziele in der Pilzzelle: Zellwand, Zellmembran und die biochemischen Prozesse, mit denen die Erbsubstanz DNA für die Zellteilung verdoppelt wird.
Mit Brakhage und seiner Arbeitsgruppe suchen derzeit so viele Mikrobiologen und Mediziner wie nie zuvor nach neuen Ansatzpunkten für Therapien gegen Pilzinfektionen. Vor wenigen Monaten erst hat ein internationales Forscherkonsortium die Genome der drei wichtigsten Aspergillus-Arten sequenziert. Mehr als 1000 wissenschaftliche Publikationen erscheinen jedes Jahr allein zu Aspergillus-Pilzen. In Deutschland unterstützt die Deutsche Forschungsgemeinschaft seit 2004 ein Schwerpunktprogramm, das die Infektionsmechanismen von Pilzerkrankungen auf molekularer Ebene klären soll. “Es ist wichtig zu verstehen, wie die Pilze genau vorgehen”, erklärt Axel Brakhage, der das Schwerpunktprogramm leitet. “Nur so können wir ihre Schwachstellen erkennen, an denen sie angreifbar sind.”
Einen ersten Anhaltspunkt dafür, was gerade Aspergillus fumigatus so gefährlich macht, hat Brakhages Forscherteam bereits gefunden. “Der Pilz stellt ein Toxin her, das das Immunsystem unterdrückt”, erklärt der Mikrobiologe. Genmanipulierte Aspergillus-fumigatus-Sporen, die dieses Toxin nicht produzieren können, erwiesen sich im Versuch an Mäusen als harmlos. Gelänge es also, die Synthese dieses Toxins mit einem Wirkstoff zu blockieren, könnte man Aspergillus fumigatus auch für den Menschen unschädlich machen.
Das wäre ein großer Fortschritt. Allerdings wird das neue Medikament nur gegen Fumigatus wirken. Andere Pilze haben andere Tricks, um im menschlichen Körper zu überleben und gegen die müssen die Forscher auch andere Waffen entwickeln. Pilze sind ein strategisch äußerst geschickter Feind.
Ute Schönfelder bekam für diesen Beitrag den mit 5.000 Euro dotierten Heureka-Journalistenpreis 2007 im Bereich Print. Erschienen ist er in bild der wissenschaft 5/2007, S. 19
