UNBEKANNTE UNTERMIETER

Nach der Entschlüsselung der menschlichen Erbsubstanz wollen Forscher jetzt die Gene aller Mikroorganismen in und auf dem Menschen entziffern. Im größten Lebensraum, dem Darm, sind die Bakterien nützlicher als gedacht. Wie würde ein Außerirdischer die Spezies Mensch beschreiben? Etwa so, vermutet Wissenschaftsautor Jörg Blech: „Die irdische Lebensform besteht aus 988 verschiedenen Spinnentieren, 100 000 000 000 000 (in Worten: hundert Billionen) Bakterien, 1 Mensch, etwa 70 Amöben und manchmal bis zu 500 Madenwürmern.” Der Mensch ist ein Mischwesen, ein „Superorganismus”, meint der US-amerikanische Genetiker und Nobelpreisträger Joshua Lederberg. Auf jede menschliche Zelle kommen zehn Bakterienzellen, so viele, dass sie – wären sie so groß wie der Mensch – nahezu 15 000 Erdplaneten bevölkern könnten, wenn man von der derzeitigen Weltbevölkerung von 6,8 Milliarden Menschen ausgeht. Die Bakterien leben auf allen Körperbereichen, die mit der Außenwelt in Kontakt stehen: Haut, Nasenhöhle, Mund, Verdauungstrakt und Scheide (siehe Grafik „Unsere Mitbewohner”). Schätzungsweise 80 Prozent der Bakterienarten in und auf dem Menschen sind bisher noch gar nicht entdeckt. Mit den bisherigen Methoden lassen sich nur die wenigsten Bakterien außerhalb ihres Wirts im Labor heranzüchten und erforschen. Das Ökosystem „Mensch” ist viel zu komplex, um es im Labor nachstellen zu können. „Wir wissen bislang nicht, wer diese Bakterien sind, zu welcher Art sie gehören, welche Gene sie enthalten und wie diese Gene unsere Gesundheit beeinflussen”, sagt Dusko Ehrlich, Forschungsdirektor am INRA, dem staatlichen Institut für landwirtschaftliche Forschung in Frankreich. Die enormen Fortschritte der letzten Jahre in der Molekularbiologie und Bioinformatik erlauben es mittlerweile, die Winzlinge zu untersuchen, ohne sie kultivieren zu müssen. Die Wissenschaftler isolieren die Erbsubstanz aus den „ Wohnstätten” der Mikroben, beispielsweise aus dem Kot des Menschen, um sie zu analysieren. DAS gesamte erbgut knackeN Für die nächsten Jahre haben sich Forscher weltweit ein ehrgeiziges Ziel gesetzt: Sie wollen das gesamte Erbgut aller Mikroorganismen in und auf dem Menschen „knacken”. Das kollektive Genom der menschlichen Untermieter nennen die Forscher Mikrobiom. Dusko Ehrlich ist Koordinator des europäisch-chinesischen Projekts MetaHIT, das sich dem größten menschlichen Lebensraum für die Kleinstlebewesen, dem Darm, widmet. Ausgebreitet misst der Darm 300 bis 400 Quadratmeter, das ist etwa so groß wie ein Tennisplatz. Im Stuhl von 124 Versuchspersonen fanden die Projektpartner 3,3 Millionen verschiedene Gene von Mikroorganismen, wie sie im Fachblatt „Nature” im März 2010 mitteilten. Das sind etwa 150 Mal so viele Gene wie der Mensch besitzt, grob geschätzt entsprechen sie etwa 1000 verschiedenen Bakterienarten. Im Darm eines Erwachsenen tummeln sich mindestens 160 dieser Bakterienarten, wobei die meisten nur 2 von über 100 Stämmen angehören, den Firmicutes und den Bacteroidetes. Zu den Firmicutes gehören zum Beispiel Milchsäurebakterien, wie sie im Joghurt vorkommen. HELFER BEI DER VERDAUUNG Nachdem die Entschlüsselung des menschlichen Erbguts nicht, wie erhofft, die Erklärung für viele Krankheiten brachte, setzen die Forscher jetzt ihre Hoffnung in die Erforschung des Ökosystems Mensch. „Wir werden die Erklärungen für viele Krankheiten niemals finden, wenn wir nicht über den Tellerrand der traditionellen Forschungsdisziplinen hinaus auf die Wechselwirkung zwischen den Mikroben und dem menschlichen Wirt blicken”, prophezeite der irische Gastroenterologe Fergus Shanahan in einem Vortrag auf der Dahlem-Konferenz in Berlin 2009. Die meisten Mikroorganismen leben friedlich im menschlichen Körper, sie nutzen ihm sogar. Im Darm ernähren sich Bakterien beispielsweise von Ballaststoffen wie Pektin und Zellulose, die in den Zellwänden von Obst und Gemüse vorkommen und von den Verdauungsenzymen des Menschen nicht abgebaut werden können. Darmbewohner vergären die komplexen Zuckermoleküle vor allem zu kurzkettigen Fettsäuren wie Buttersäure, Essig- oder Propionsäure. Diese sind wichtig für die Ernährung und Durchblutung der Dickdarmschleimhaut und decken bis zu 15 Prozent des menschlichen Energiebedarfs. Evolutionsbiologen vermuten sogar, dass sich diejenigen Bakterien im Darm durchgesetzt haben, die besonders viele zuckerabbauende Enzyme besitzen. Für krankmachende Bakterien mit weniger zuckerabbauenden Enzymen bleibt so im Darm nicht mehr viel zu „beißen” übrig. Sie entfliehen dem Gewimmel dort in das umliegende Gewebe. Für den Menschen der Altsteinzeit, der ständig auf der Suche nach etwas Essbarem war, mag die erhöhte Energieausbeute durch symbiotische Darmbakterien von Vorteil gewesen sein. In der heutigen Überflussgesellschaft westlicher Nationen macht sich die „Zusatznahrung” durch die Darmbewohner jedoch verstärkt auf den Hüften bemerkbar, wenn die überschüssigen Kalorien nicht durch Bewegung verbrannt werden. Laut dem Statistischen Bundesamt waren 2009 etwa die Hälfte aller Erwachsenen in Deutschland übergewichtig – Tendenz steigend. KOMMANDO: DICK WERDEN Dicke Menschen haben eine andere Darmflora als dünne. Wegweisend waren hier Arbeiten amerikanischer Forscher um den renommierten Mikrobiologen Jeff Gordon von der Washington University in St. Louis, Missouri. Offenbar enthält das Erbgut der mikrobiellen Bewohner im Verdauungstrakt dicker Menschen vermehrt Bauanleitungen, um die Nahrung besser zu verwerten. Transplantierten die Forscher die Darmbakterien dicker Mäuse in keimfrei gehaltene dünne Mäuse, nahmen diese ebenfalls zu. Selbst normalgewichtige Mäuse haben etwa 40 Prozent mehr Körperfett als solche Artgenossen, deren Darm keimfrei ist. Auch die Ernährung des Menschen verändert die Zusammensetzung der Bakteriengemeinschaft im Darm, wie die Forscher um Gordon in einer Studie mit zwölf übergewichtigen Menschen herausfanden. Je mehr Gewicht sie verloren, weil sie sich entweder fett- oder kohlenhydratarm ernährten, desto mehr ähnelte die Bakterienzusammensetzung ihres Stuhls der von dünnen Mitmenschen. Im vergangenen Jahr veröf- fentlichten italienische Forscher Untersuchungsergebnisse von afrikanischen und italienischen Kindern. Sie hatten herausgefunden, dass bei den westlich ernährten Italienern die Bakterienvielfalt im Stuhl kleiner war. Die italienischen Kinder hatten auch viel mehr Darmbakterien, die Wissenschaftler mit Übergewicht im Erwachsenenalter in Zusammenhang bringen. Und sie aßen mehr Fleisch, Zucker und Fett als die Kinder aus einem Dorf in Burkina Faso. Diese ernährten sich ballaststoffreicher: vor allem von Getreide, Hülsenfrüchten und Gemüse. Die Darmflora von Kindern, die noch gestillt wurden, unterschied sich dagegen bei beiden Gruppen kaum. „Die Darmflora spielt eine Rolle, wenn wir dick werden. Aber ob die Darmflora schon verändert ist, bevor jemand dick wird oder erst danach, wissen wir bis jetzt noch nicht”, dämpft Fredrik Bäckhed allzu große Hoffnungen, nun endlich einen Sündenbock für Übergewicht gefunden zu haben. Bäckhed war an einigen Arbeiten in Gordons Labor beteiligt, die er jetzt an der Universität Göteborg fortführt. Die Darmbewohner loszuwerden, nur um nicht dick zu werden, wäre jedenfalls keine keine gute Idee: In keimfreien Mäusen verhungern die Dickdarmzellen praktisch und gehen vorzeitig zugrunde. Doch die Darmbewohner sind nur so lange harmlos, wie sie sich in ihrem angestammten „Wohnraum”, dem Darm, befinden. Gelangen sie – wie bisweilen der berühmteste Darmbewohner Escherichia coli – in die Harnwege oder durch offene Wunden ins Blut, können sie massive Entzündungen auslösen, die bei einer Blutvergiftung sogar tödlich enden können. Um sich selbst zu schützen, hat der Mensch ein ausgeklügeltes Abwehrsystem entwickelt, das die symbiotischen Bakterien auf den Darm begrenzt und toleriert, krankmachende „ Durchgangsbakterien” aber bekämpft. WETTRÜSTEN IM DARM Die nützlichen Untermieter im Darm sind keineswegs passiv. Vielmehr kommunizieren sie andauernd mit den Zellen der Darmhaut und des körpereigenen Immunsystems. Bacteroides thetaiotaomicron, eines der am besten untersuchten Darmbakterien, kann beispielsweise die körpereigene Immunabwehr unterdrücken. Es verhindert, dass die Zellen der Darmschleimhaut die Produktion von entzündungsfördern-den Zytokinen ankurbeln. Zytokine sind Botenstoffe des Immunsystems, die körpereigene Abwehrzellen aktivieren und zur Eintrittsstelle der Bakterien locken. Im Laufe von Hunderten Millionen von Jahren haben sich die Darmbakterien und ihr Wirt perfekt aneinander angepasst. Anfangs herrschte im Biotop Darm noch Wettrüsten, mittlerweile besteht Waffengleichheit: Die Partner schonen sich, weil sie voneinander profitieren. Was passiert, wenn dieses Gleichgewicht aus den Fugen gerät, sieht man bei den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Das Immunsystem dieser Patienten rüstet plötzlich zum Kampf gegen seine Freunde im Darm auf. Normalerweise fährt der Körper seine Immunabwehr wieder herunter, sobald ein Bakterium erfolgreich bekämpft wurde. Gegen die unglaublich hohe Zahl an Darmbakterien sind die körpereigenen Abwehrzellen allerdings machtlos. Sie bleiben aktiv und schädigen bei ihrem Rundumschlag auch das Darmgewebe. Die Entzündung ist bei Colitis ulcerosa auf den Dickdarm beschränkt, bei Morbus Crohn kann der gesamte Verdauungstrakt befallen sein. Die insgesamt rund 320 000 Patienten in Deutschland bekommen während der Krankheitsschübe oft heftige blutige Durchfälle und krampfartige Bauchschmerzen. Doch warum duldet ihre Immunabwehr die natürliche Darmflora nicht? Bereits 2001 publizierten zwei Wissenschaftlerteams aus Frankreich und den USA ihre Ergebnisse einer Analyse des NOD2- Gens. Es enthält die Bauanleitung für einen Rezeptor des Menschen in Zellen der Darmschleimhaut und der Immunabwehr, der Bakterien anhand bestimmter Merkmale erkennt. Die Forscher stellten fest, dass Personen mit mindestens einem von drei üblichen Defekten im NOD2-Gen drei mal so häufig an Morbus Crohn erkrankt waren. Wenn die Defekte in beiden Kopien des NOD2-Gens auftraten, stieg das Risiko zu erkranken auf etwa das 40-Fache. Bei etwa jedem siebten Morbus-Crohn-Patienten waren beide Kopien betroffen, bei gesunden Menschen war höchstens eine Kopie des Gens defekt. Der Bakteriensensor der Darmschleimhaut büßt durch die Defekte seine Wirksamkeit ein, und die Schleimhautzellen sondern geringere Mengen des Antibiotikums Alpha-Defensin in den Darm ab. Die Darmwand verliert teilweise ihre Barrierefunktion und ist dadurch anfälliger für den Angriff von Krankheitskeimen. Mittlerweile haben Forscher weitere Gene gefunden, die bei einigen Patienten mit chronischen Darmentzündungen verändert sind und die Darmbarriere schwächen oder in die Immunabwehr eingreifen. Hinzu kommt, dass die Darmflora bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa im Vergleich zu der von gesunden Menschen verändert ist: Ganze Bakterienfamilien kommen entweder seltener vor oder sind überrepräsentiert. Das bleibt für die körpereigene Immunabwehr nicht folgenlos. Mehrere Forschergruppen haben inzwischen nachgewiesen, dass in genetisch vorbelasteten Mäusen einige Darmbewohner eine chronische Darmentzündung auslösen, andere nicht, wieder andere schützen sogar davor. Beim Menschen scheinen einige Bakterien vor allem die Krankheitssymptome der Colitis ulcerosa zu lindern: etwa der Escherichia-coli-Stamm „ Nissle 1917″ oder Mischungen aus Laktobazillen, Bifidobakterien und Streptococcus thermophilus. Die Ärzte verabreichen die Bakterien in Tablettenform oder als sogenannte probiotische Joghurts, wie sie auch in Supermarktregalen zu finden sind. Australische Ärzte um Grehan Borody transferierten gleich den kompletten Darminhalt gesunder Menschen in den gespülten Darm von Patienten. Noch stehen diese Therapien wissenschaftlich auf wackeligen Beinen, weil sie meist nur an wenigen Patienten erprobt wurden. SCHÜTZENDE BAKTERIEN Welche Bakterienmoleküle vor einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung schützen oder sie lindern können, war bisher unklar. Sarkis Mazmanian und June Round vom California Institute of Technology in Pasadena haben des Rätsels Lösung gefunden: Polysaccharid A der Bakterienspezies Bacteroides fragilis. Das Molekül ist das häufigste von acht verschiedenen Zuckerverbindungen in der Hülle des Darmbakteriums. Es aktiviert bestimmte Abwehrzellen der spezifischen Immunabwehr, die regulatorischen T-Lymphozyten. Die sorgten in Versuchen dafür, dass eine Entzündung durch das Darmbakterium Helicobacter hepaticus bei Mäusen nicht überschießen konnte. „Eine Hypothese ist, dass bei Patienten mit chronischen Darmentzündungen die Balance zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Bakterien nicht mehr stimmt”, sagt Dennis Kasper, einer der Studienautoren von der Harvard Medical School in Boston. Polysaccharid A könnte eines von vielen weiteren schützenden Bakterienmolekülen sein, das in Zukunft beim Menschen die Krankheitssymptome lindert. DIE WINZLINgE WERDEN WICHTIG Durch die intensive Erforschung der Darmbewohner in den letzten Jahren kommt langsam Licht in die verborgenen Winkel des Darmes. Die Forscher verstehen immer besser, wie wichtig die im Durchschnitt nur einen Tausendstel Millimeter großen Winzlinge für ihren etwa zwei Millionen mal größeren Wirt sind und dass eine gestörte Darmflora Krankheiten verursacht. Dazu gehören nicht nur chronische Darmentzündungen, sondern auch Allergien oder Autoimmunerkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 1. Die Hoffnung, durch Manipulation der Darmflora diese Krankheiten bald heilen zu können, müssen die Darmexperten bis jetzt dämpfen. Das Problem: „In den meisten Experimenten wird nur ein einziges Bakterium untersucht. Die Vielfalt der Darmflora ist schwer in den Griff zu bekommen”, sagt Dirk Haller vom Zentralinstitut für Ernährungs- und Lebensmittelforschung in Weihenstephan. Jetzt nehmen die zahlreichen Mikrobiom-Projekte die Darmflora in ihrer Gesamtheit unter die Lupe. Der MetaHIT-Koordinator Ehrlich hat eine Vision: „In zehn Jahren wird der Arzt dich nicht nur zum Blut- und Urintest schicken, sondern auch zum Stuhlproben-Test, der ihm einiges über deine Gesundheit verrät. Aus ethischen Gründen wird der Arzt nicht die menschliche Erbinformation verändern, sondern vorbeugend die Darmflora. Und er wird unabhängig von der Darmflora Medikamente verschreiben.” ■ HELMINE BRAITMAIER fand das Ekelthema „Darmbakterien” im Laufe der Recherche immer spannender. von Helmine Braitmaier WELCHER DARMTYP SIND SIE? Die weltweite Fahndung nach den Genen der Darmbewohner erbrachte im April 2011 ein spektakuläres Ergebnis: Danach hat jeder Mensch eine von genau drei Grundvarianten der Darmflora im Bauch, die sich ähnlich wie Ökosysteme voneinander abgrenzen lassen (siehe www.wissenschaft.de, Meldung vom 21.4.2011). Bei Typ 1 dominiert die Bakteriengattung Bacteroides, bei Typ 2 Prevotella, bei Typ 3 – er ist der häufigste – Ruminococcus. Die drei Lebensgemeinschaften sind auf eigene Stoffwechselleistungen spezialisiert, Typ 1 beispielsweise auf die Energiegewinnung aus Kohlenhydraten und Proteinen. JR UNSERE MITBEWOHNER Bakterien und andere Mikroorganismen wie Hefen und Protozoen besiedeln den Körper des Menschen in großer Zahl. Besonders die unteren Darmabschnitte sind bevölkert von zahlreichen Mikroben, die beim Verdauen helfen und krank machende Keime fernhalten. 80 Prozent unserer Untermieter sind noch unbekannt. MEHR ZUM THEMA Lesen Unterhaltsamer Überblick über die Mikroorganismen des Menschen: Jörg Blech Leben auf dem Menschen Die Geschichte unserer Besiedler Rowohlt Taschenbuch Reinbek 2010, € 8,95 Internet Ausgewählte Beispiele aus der Welt der Mikroben von der Universität Oldenburg: www.pmbio.icbm.de/mikrobiologischer-garten/de/index.php3 Offizielle Website zum MetaHIT-Projekt: www.metahit.eu Kompakt · Von der Vielzahl der Darmbakterien des Menschen kennen Forscher bisher nur wenige. · Die Bakterien stehen in regem Kontakt mit Zellen der Darmhaut und des körpereigenen Abwehrsystems. · Gerät die Gemeinschaft der Darmbewohner aus dem Gleichgewicht, drohen schwere Krankheiten.