Nach etlichen Rückschlägen verbuchen die Forscher bei der Suche nach medizinisch nützlichen Substanzen aus Meeresorganismen nun enorme Erfolge. Besonders ergiebige Wirkstofflieferanten sind Schwämme.
Das Leben am Meeresgrund ist hart – vor allem, wenn man festsitzt wie die Schwämme. Strömungen zerren an den urzeitlichen Kreaturen. In seichten Korallenbänken prasselt aggressive UV-Strahlung auf sie herab. Manche Spezies gedeiht gar in arktischen Gewässern und fristet dort ihr Dasein nahe dem Kältetod. Eigentlich wären Schwämme die perfekten Opfer: Sie schwimmen nicht davon. Sie bewegen sich nicht einmal. Doch Fische gleiten achtlos an ihnen vorüber. Selbst mit tödlichen Raspelzungen bewehrte Schnecken verschmähen die stoischen Bodenbewohner. Schwämme sind nicht klein zu kriegen. Sie sind die älteste tierische Lebensform und haben alle irdischen Katastrophen überstanden – Hitze, Dürre, sogar die Vereisung des Planeten. Die Schwämme harrten aus – wenn es sein musste, tief im Meer unter dem Packeis. Lange rätselten die Wissenschaftler, was die eigentümlichen Wesen so robust macht, welches Lebenselixier sie über die Jahrmillionen rettete. Inzwischen haben sie die Antwort gefunden – und das gibt ihnen die Möglichkeit, die skurrilen Meereslebewesen für neue Medikamente zu nutzen, zum Beispiel für Antibiotika. Nach einer jahrelangen Phase der Ernüchterung erlebt die Forschung nach Arzneimitteln aus dem Ozean derzeit eine Renaissance.
Heilsame chemische Keule
Manche Schwämme prangen im Riff wie dickbauchige, fleischige Weinfässer. Andere kleben am Stein wie zerlaufener Camembert. Andere ragen wie Speere aus dem schlammigen Sediment – drei Meter lange, mit Haken besetzte Stecken. So verschieden sie sind, eines haben sie alle gemeinsam: Jede Art besitzt ihren eigenen Überlebenscocktail – Glykoproteine als Gefrierschutz, Gifte, die Fressfeinde vergraulen oder antibiotische Verbindungen, die Bakterien daran hindern, die Außenhaut zu überwuchern.
Ein Schwamm mag reglos sein – wehrlos ist er nicht. Denn seine chemische Keule ist äußerst effektiv. Davon profitierten schon Homers kriegerische Zeitgenossen: Die griechischen Kämpfer pressten Schwämme als Verband auf blutende Schrunden und eitrige Wunden. Doch welche Substanzen hinter der heilsamen Wirkung stecken, wusste keiner. Erst seit den 1970er-Jahren tauchen Forscher tiefer in das ozeanische Medizinlabor. Sie fahnden nach vielversprechenden Lebewesen – Lieferanten für neue Wirkstoffe, Medikamente, Antibiotika und Mittel gegen Krebs. In klinischen Tests bewährten sich einige der Substanzen: Sie töteten Krankheitserreger oder ließen Tumore schrumpfen.
Angespornt durch solche Erfolge waren die Wirkstoff-Fahnder Mitte der 1990er-Jahre geradezu euphorisch. Die Forscher tauchten in alle Ozeane hinab, sammelten Schwämme, Schnecken und andere Wirbellose wie Manteltiere und Seescheiden. Auch sie haben ihren persönlichen Cocktail. Aus den Geweben extrahierten die Wissenschaftler chemische Verbindungen und wichtige Eiweiße. Weltberühmt wurde die tropische Kegelschnecke Conus magnus. Mit einem Pfeil schleudert das gemächlich kriechende Weichtier kleinen Fischen ihr Gift in die Flanke. Die Opfer sinken reglos zu Boden. Der Wirkstoff Conotoxin hat inzwischen alle strengen klinischen Testphasen überstanden. Seit rund drei Jahren ist das Schneckengift unter dem Namen „Prialt” als starkes Schmerzmittel auf dem Markt. Es wird synthetisch hergestellt und macht – anders als Opiate – nicht süchtig.
Viele andere Wirkstoffe aber waren weniger erfolgreich. Ihr Nachteil: Anders als Conotoxin lassen sie sich nicht künstlich im Labor nachbauen. Die Biomoleküle sind zu komplex. Man müsste sie im Meer ernten. Doch leider begnügen sich Schwämme und ihre Verwandten mit geringen Dosen der Chemikalien oder Proteine. Für eine industrielle Produktion bräuchte man deshalb Unmengen Frischmaterial. Aus einer Tonne des Schwamms Lissodendoryx etwa lassen sich bloß 300 Milligramm Halichondrin B quetschen – ein potenzielles Antitumor-Mittel. Der großen Wirkstoff-Euphorie folgte der Katzenjammer. Die Laborregale waren voll mit interessanten Substanzen – nur konnte man die wenigsten in großem Stil produzieren. Wie sich zeigte, gelang auch die Aquakultur – die Züchtung in Wasserbecken – nur in wenigen Fällen. Eine Ausnahme ist die Hornkoralle Pseudopterogorgia elisabethae. Das fragile Geschöpf streckt seine Finger wie Fächer in die Strömung, um vorübertreibende Schwebstoffe zu angeln. Die Hornkoralle liefert Pseudopterosine – entzündungshemmende Stoffe für Kosmetika. Sie wächst schnell und darf daher in größeren Mengen geerntet werden. Ansonsten aber schien es, als würde die „ Apotheke im Meer” verschlossen bleiben.
Jetzt hat die Wirkstoffsuche im Ozean neuen Auftrieb bekommen – vor allem, weil die biotechnischen Methoden in den letzten zehn Jahren enorm weiterentwickelt wurden. Zielsicher fahnden die Forscher im Erbgut der Meereslebewesen nach vielversprechenden Genen – jenen DNA-Abschnitten, die die Bauvorlage für bestimmte Proteine enthalten. Proteine wiederum steuern den Stoffwechsel, den Aufbau oder Abbau bestimmter Substanzen – auch jener, die sich als Arznei eignen. Die Forscher versuchen, die Gene zu isolieren und in Zuchtbakterien zu übertragen – etwa den Laborklassiker Escherichia coli. Dank eines implantierten Gens produziert das Bakterium künstliches Insulin für Diabetiker. Mit Wirkstoff-Genen aus Meeresorganismen kann man genauso verfahren.
DAS GIFT STAMMT VON UNTERMIETERN
Zum Zweiten haben die Forscher das Rätsel um den Überlebenscocktail der Schwämme und der anderen Meeresbewohner gelöst. Denn woher die antibiotischen Verbindungen oder Gifte stammen, war bislang oft nicht klar. Sicher, manche Organismen nehmen ihre lebenswichtigen Abwehrgifte mit der Nahrung auf. Und Conus magnus stellt ihr Gift sogar selbst her. Für viele Schnecken oder Schwämme aber trifft das nicht zu. Inzwischen gibt es Beweise, dass Untermieter die Substanzen produzieren – vor allem Bakterien. Die sind bekannt als Lieferanten von Antibiotika oder Tumor-Hemmern, sogenannten Cytostatika. Mikrobiologen fanden heraus, dass der Krebswirkstoff Dolastatin nicht direkt von der Schnecke Dolabella auricularia stammt, sondern von Cyanobakterien auf ihrem Rücken.
„Das Potenzial ist bei Weitem noch nicht ausgeschöpft”, sagt Johannes Imhoff, Professor für Mikrobiologie am Meeresforschungsinstitut IFM-Geomar in Kiel und Chef des dortigen Wirkstoffzentrums. Jetzt geht es im Eiltempo voran. Die Forscher betrachten vor allem die Schwämme als mikrobiologisches Eldorado. Bei manchen Arten machen Bakterien die Hälfte der Körpermasse aus. Ein durchschnittlicher Schwamm beherbergt mehrere Dutzend Bakterienarten. 9000 Schwammspezies sind bekannt. Experten rechnen mit weiteren 6000 unentdeckten Arten. Entsprechend groß dürfte der Fundus an Bakterien sein.
Auf Tauchgang im Riff
Ute Hentschel schaut nach, wie dieser Fundus aussieht. Die Meeresbiologin von der Universität Würzburg sucht unter anderem nach Bakteriengruppen wie Actinomyceten oder Streptomyceten, Lieferanten von antibiotischen Verbindungen, von denen viele cytostatisch wirken. Mehrmals im Jahr reisen Hentschels Mitarbeiter an die Adria und tauchen nach frischen Versuchstieren. Gelegentlich fliegt die Biologin auch nach Florida und geht dort zusammen mit Forschern aus China, Italien oder Kolumbien an Bord der „Seward Johnson”. Das Forschungsschiff der Harbor Branch Oceanographic Institution steuert Korallenriffe, Mangrovenwälder und Kontinentalabhänge an, die steil in die mehrere Tausend Meter tiefe Dunkelheit führen. In den Tauchrevieren gleitet Ute Hentschel über die Riffe, sucht inmitten der schillernden Fische und im bunten Wirrwarr der Korallen nach neuen Schwämmen, Nesseltieren, Algen oder Quallen. Ihren Fang bringt Hentschel in Eimern zurück aufs Schiff. Einen Teil untersucht sie direkt an Bord. Die umfangreicheren Analysen übernehmen ihre Mitarbeiter in Würzburg. Mit kühlschrankgroßen Analysegeräten fahnden sie im pürierten Schwamm-Material nach interessanten Bakterien mit vielversprechenden Inhaltsstoffen. Mikroskope nutzen da kaum, denn viele Bakterienarten gleichen sich. Da hilft nur eine Sichtung des Erbguts. Mit der „16S- DNA-Analyse” untersucht Hentschels Mitarbeiterin Kristina Bayer zunächst, welche Spezies sich überhaupt im Schwammbrei tummeln. Jede Bakterienart trägt auf ihrem Erbgut das 16S-DNA-Gen. Teile dieses Gens sind bei allen Arten gleich, andere aber individuell verschieden.
Der Analyse-Apparat fischt nacheinander alle 16S-DNA-Bausteine aus der Probe heraus und verrät, welche Bakteriengruppen in der Lösung schwimmen. Dann machen sich die Forscher auf die Suche nach bestimmten Gen-Typen wie den Actinomyceten-Genen, die den Code für Proteine zur Herstellung von Antibiotika enthalten. Die Würzburger interessieren sich vor allem für Varianten bereits bekannter Wirkstoffe – zum Beispiel solche, gegen die der Mensch noch keine Resistenz entwickelt hat. Die genetische Analyse hat einen großen Vorteil: Die Wissenschaftler bekommen wichtige Wirkstoff-Informationen, ohne die Bakterien züchten zu müssen. Das wäre schwierig, denn nur die wenigsten Bakterienarten sind so pflegeleicht wie das Genetiker-Haustier Escherichia coli, ein Darmbakterium. Hentschel: „Weniger als ein Prozent aller marinen Bakterienarten kann man im Labor kultivieren.” Vielversprechende Gene pflanzen die Wissenschaftler daher in „Wirtsorganismen” wie Escherichia ein. In der Petrischale oder in Zellkulturen zeigt sich dann, ob der neue Wirkstoff tatsächlich infektiöse Keime abtötet oder Tumore ausbremst.
Auch Thomas Schweder von der Universität Greifswald schaut den Organismen ins Erbgut. Eines seiner derzeit interessantesten Tiere ist der Tiefsee-Röhrenwurm Riftia pachyptila. Das schlichte Geschöpf wächst in atemberaubendem Tempo auf bis zu drei Meter Länge. Kein Wunder: Riftia gedeiht in der Nähe nährstoffreicher Schwarzer Raucher – über 300 Grad heißer Hexenküchen am Meeresgrund. Für Schweder ist Riftia besonders spannend, weil ein symbiontisches Bakterium den Wurm bewohnt. Riftia versorgt das Bakterium, indem er nährstoffreiches Wasser heranstrudelt. Das Bakterium erzeugt aus Schwefelwasserstoff, Kohlendioxid und anderen Substanzen „Futter” für den Wurm – Kohlehydrate zum Beispiel. Diese Symbiose ist uralt und Riftia auf Gedeih und Verderb vom Bakterium abhängig. Denn dank der Zuarbeit des mikrobiologischen Nahrungslieferanten hat sich Riftias Darm fast ganz zurückgebildet. Derart enge Symbiosen haben Wirkstoffforscher besonders im Visier: Wo sich ein Obermieter wohl fühlt, müssten eigentlich auch Konkurrenten einziehen. Ist aber, wie bei Riftia, nur ein Symbiont an Bord, sind meist interessante Abwehrstoffe im Spiel. Bei dem Wurm könnten dies besagte Antibiotika oder Cytostatika sein.
Suche an Extremen Orten
Schweder vergleicht seit einiger Zeit Gene und Proteine des Bakteriums. Ihn interessiert, wann welche Gene aktiv sind, wann der Einzeller bestimmte Proteine produziert. Denn ein Organismus stellt immer nur die Verbindungen her, die er gerade braucht. Der Biotechnologe versucht zu verstehen, warum das Bakterium zu bestimmten Zeiten bestimmte Substanzen synthetisiert. So will er klären, warum sich gerade dieses Wesen in Riftia besonders wohl fühlt. „Es reicht nicht, nur die Gene zu untersuchen”, sagt Schweder. „Man muss den Organismus in seinem Lebensraum betrachten.” Schweders Rezept: die Suche an extremen Standorten. „ Dort findet man Spezialisten mit aussichtsreichen Substanzen”, sagt er. Noch vor 15 Jahren sah das anders aus. Als hoffnungsvoll galten Organismen mit grellen Warnfarben. Gifte wie die aus der Bordwaffe von Conus magnus waren en vogue. „Natürlich wurden im Lauf der Zeit auch viele andere, scheinbar weniger spektakuläre Organismen untersucht”, sagt Schweders Kollegin Ulrike Lindequist. Die spanische Firma Pharmamar etwa hat mit „Yondelis” ein Medikament gegen Weichteiltumore auf den Markt gebracht. Der Wirkstoff Ecteinascidin 743 stammt ursprünglich aus dem unscheinbaren Manteltier Ecteinascidia turbinata. Er wird jetzt ebenfalls synthetisch hergestellt. Lindequist hat in ihren Labors schon diverse Präparate kreiert – etwa ein Mittel zum Schutz vor multiresistenten Keimen. Die gelangen immer wieder bei Operationen in Wunden. Und da sie gegen die meisten herkömmlichen Wirkstoffe resistent sind, kann man sie kaum bekämpfen. Dem Algenpräparat aus Lindequists Labor aber haben die Erreger nichts entgegenzusetzen. Es ist mittlerweile als Salbe auf dem Markt. Vor einer Operation wird es auf der Haut verrieben.
Die Firma ProQinase an der Klinik für Tumorbiologie in Freiburg im Breisgau geht einen anderen Weg. Das Unternehmen fahndet nach Medikamenten zur Steuerung der „Proteinkinasen”. Diese Eiweiße regeln Zellteilungen und Wachstumsprozesse im menschlichen Körper – auch das unerwünschte Gedeihen von Tumoren. „Proteinkinasen sind der Schlüssel für die Feinsteuerung von Krebs”, sagt Forschungsleiter Michael Kubbutat. „Gelingt es, bestimmte Proteinkinasen gezielt zu hemmen, lässt sich der Tumor effizient bekämpfen.” Etwa 500 Proteinkinasen konzertieren gemeinsam im menschlichen Körper. Vermutlich steuern nur einige wenige das Tumorwachstum. Ein Wirkstoff sollte folglich nur diese Proteinkinasen beeinflussen. Nach solchen Substanzen fahnden Kubbutat und seine Mitarbeiter. Sie untersuchen dazu synthetisch hergestellte Wirkstoff-Moleküle, bedienen sich aber auch aus dem Meer.
Ein Pilz hilft gegen Leukämie
Forscher des vom BMBF geförderten Kompetenzzentrums Biotecmarin wiederum haben aus dem Mittelmeerschwamm Ircinia fasciculata den Pilz Penicillium chrysogenum extrahiert. Der produziert einen möglichen Leukämie-Wirkstoff. Noch spucken die Fermenter nur etwa 100 Gramm der Substanz aus. Doch für einen Test in der vorklinischen Phase reicht das schon. „Ein Kilogramm Schwamm pumpt und filtert am Tag eine Tonne Wasser”, sagt Biotecmarin-Geschäftsführer Werner E.G. Müller, der auch Professor für Angewandte Molekularbiologie an der Universität Mainz ist. „Und ein einziger Milliliter Wasser enthält bis zu 100 000 Bakterien – darunter eine gewaltige Menge potenzieller schädlicher Keime.” Das kann nur ein Tier nur mit einem perfekten Infektionsschutz überstehen. Müller spürt nicht nur Wirkstoff-Lieferanten nach: Er kennt Schwammarten, die bizarre Skelette aus winzigen Silikatnadeln wachsen lassen. Vor wenigen Jahren entdeckte er die Schwamm-Proteine, die im Meerwasser gelöste Kieselsäure in das Präzisions-Silikat wandeln. Das Biosilikat verträgt sich bestens mit menschlichen Körperzellen wie Osteoblasten. Mit Biosilikat beschichtete Prothesen könnten den Osteoblasten das Andocken erleichtern. Der Knochen würde schneller anwachsen. Komplett aus Biosilikat gefertigte Implantate würden sich im Lauf der Zeit sogar von selbst auflösen. Im Körper des Pa- tienten bliebe kein künstliches Gewebe zurück. Die Kraft der Schwämme leistet ganze Arbeit. ■
von Tim Schröder
Ohne Titel
Kompakt
· Mithilfe von biotechnologischen Methoden versuchen Forscher, Wirkstoffe aus Meerestieren im Labor zu produzieren.
· Eine besonders ergiebige Quelle für heilsame Substanzen sind Schwämme.
· Ein Großteil der für Mediziner interessanten Lebewesen in den Ozeanen ist noch unerforscht.
Thomas Schweder
Der gebürtige Rostocker (Jahrgang 1964) hat Biologie an der Universität Greifswald studiert. Nach der Promotion arbeitete er von 1994 bis 1995 an der Medical School der Stanford University. Später zog es ihn zurück ins heimatliche Mecklenburg-Vorpommern, wo er 2001 habilitierte und zum Leiter des Greifswalder Instituts für Marine Biotechnologie wurde. Seit 2004 ist Schweder zudem Professor für Pharmazeutische Biotechnologie an der Universität Greifswald. Bei seinen Forschungen – mit dem Ziel, medizinische Wirkstoffe aus Meereslebewesen zu extrahieren – schaut Schweder dem bis zu drei Meter langen Tiefsee-Röhrenwurm Riftia Pachyptila ins Maul und vergleicht Gene und Eiweiße der im Innern des Wurms als Symbionten lebenden Bakterien. Schweder: „Das Genom zeigt, was ein Organismus theoretisch alles kann. Das Proteom – die Gesamtheit der Eiweiße in seinen Zellen – verrät dagegen, was der Organismus tatsächlich macht.”
Schätze aus der Meeresapotheke
Wirkstoff (Produktname) Herkunft Wirkung Stand der Forschung/des Einsatzes
