130 Jahre lang setzte ein physikalisches Dogma den Lichtmikroskopen Grenzen. Dann hebelte es ein Göttinger elegant aus – und die Fachwelt bekam höher auflösende Mikroskope. 2007 traf bild der wissenschaft den Erfinder, den Physiker Stefan Hell, der jetzt mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde.
Kann das schon alles gewesen sein? Männer, die sich diese Frage stellen, sind meist über 50, stecken beruflich in einer Sackgasse – und zu Hause läuft es auch nicht mehr wie einst. Mann muss aber nicht in der Midlife-Crisis sein, um sich über den Sinn des Lebens den Kopf zu zerbrechen. Schon mit Mitte 20 zweifeln manche, ob das, woran sie glauben sollen, für immer und ewig gilt. So ging es Stefan Hell. Bevor der Mann an der Universität Heidelberg in Physik promovierte, hatte er, wie es sich gehört, die Formeln der Väter gepaukt – von Newton bis Einstein, von Maxwell bis Heisenberg. Doch eine der Formeln schien ihm nicht so endgültig zu sein, wie stets behauptet wurde.
Ernst Abbe hatte 1873 ein Gesetz formuliert, das seither fast ebenso unantastbar war wie Einsteins E=mc 2. Es besagt, dass Licht, das durch eine Linse gebündelt wird, keinen Punkt beleuchtet, sondern immer einen verwaschenen Fleck. Unter dem Lichtmikroskop, so folgerte der Weggefährte von Carl Zeiss und Otto Schott, könne folglich keine Objektstruktur beobachtet werden, die feiner als die halbe Wellenlänge des Lichts ist – also bei blauem Licht kleiner als 200 Nanometer. Generationen von Physikern glaubten an dieses Dogma. Nur nicht Stefan Hell. “Am Anfang war es nur so ein Gefühl, dass das nicht alles sein kann. Zumindest nicht für die Fluoreszenzmikroskopie.”
Wissenschaftskarriere mit Umwegen
Heute ist Hell Professor und Direktor am Göttinger Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie – und nach den beiden Nobelpreisträgern Bert Sakmann und Erwin Neher erst der Dritte, der vom Leiter einer Nachwuchsgruppe sogleich zum Direktor an diesem Institut befördert wurde, das mit mehr als 700 Mitarbeitern das größte der Max-Planck-Gesellschaft ist. Hells Reputation ist inzwischen unumstritten. Die vielen Preise, die er mit seinen 44 Jahren bereits erhalten hat, sind ein überzeugender Beleg. 2007 etwa hat er den Deutschen Zukunftspreis bekommen – von Bundespräsident Horst Köhler persönlich überreicht. Ein Meilenstein in Hells Biografie, die ein Personalleiter als “nicht geradlinig” bezeichnen würde.
Die Legende vom mittellosen Jungen, der sich gegen alle Widrigkeiten zum Superstar hochkämpft, kommt einem bei Hells Vita durchaus in den Sinn. Als Angehöriger der deutschen Minderheit im rumänischen Arad geboren und als 15-Jähriger nach Deutschland übergesiedelt, schlug er sich 1990 als frischgebackener Doktor der Physik über Monate als freier Erfinder durch. Ein Titel, den sich normalerweise Konstrukteure von Kartoffelschälern oder Pfannkuchenwendmaschinen zulegen. Später, als Gruppenleiter der Abteilung Medizinische Physik im finnischen Turku, arbeitete der junge Forscher 12 bis 14 Stunden am Tag und lebte am Existenzminimum. “Mein Auto war schrottreif, aber das war mir egal. Ich hatte Spaß daran, die Physik weiter zu bringen.”
Der Umweg erwies sich als richtig und wichtig. Im Deutschland Anfang der 1990er – davon ist Hell heute überzeugt – hat er nicht in die Strukturen gepasst. Sie waren zu starr. Und es gab eine Schwemme promovierter Physiker, denen man dringend abriet, in der Forschung zu bleiben. Doch ohne Labor und ohne Stelle war nicht auf Förderung der Forschung zu hoffen. Da konnte man so gut sein, wie mal wollte.
Damals war die Not also groß. Doch das macht bekanntlich erfinderisch. Ende der 1980er entwickelte Hell im Rahmen seiner Promotion in Heidelberg Verfahren, um feine Strukturen auf Mikrochips zu vermessen. Obwohl nicht Thema der Arbeit, keimte in ihm die Idee, das Lichtmikroskop zu schärfen. Seine so genannte 4Pi-Mikroskopie präsentierte er als Idee in einem Seminar. Die Begeisterung der Zuhörer hielt sich in Grenzen. Doch Hell kratzte sein Erspartes zusammen, schüttete Geld von Eltern und Großeltern dazu und entwickelte in nur vier Monaten das Konzept der 4Pi-Mikroskopie, ein Verfahren, bei dem das Licht aus zwei gegenüberliegenden Objektiven auf die Probe fokussiert wird. Das verbessert die Tiefenauflösung um mehr als das Fünffache. Der Jungforscher war überzeugt: “Da geht noch viel mehr.”
Eine finnische Eingabe
Hells Erleuchtung kam im Spätsommer 1993, auf einer Fähre nach Finnland, wo er auf Rat eines finnischen Kollegen aus Heidelberg ein Stipendium annahm. “Die kommenden Jahre”, sagte Hell selbstbewusst zu seinen finnischen Gastgebern, “werden für die Mikroskopie sehr wichtig sein.” Hell untermauerte diese fast drehbuchreife Wahrsagung gleich mit einer konkreten Idee. Wenige Wochen nach der Ankunft in Turku, an einem Samstagvormittag, blätterte er in dem Buch “The Quantum Theory of Light” auf der Suche nach geeigneten physikalischen Effekten – und wurde fündig: Gelänge es, Fluoreszenzfarbstoffe, die in der Mikroskopie von Zellen eine wichtige Rolle spielen, gezielt anzuregen und danach wieder stark abzuregen, könnte die Auflösung um ein Vielfaches gesteigert werden. Die STED-Mikroskopie war geboren.
Dennoch: Vier weitere Jahre musste sich Hell von Stipendium zu Stipendium hangeln. Und er verkaufte sein Patent der 4Pi-Mikroskopie für 100.000 Euro Forschungsmittel an die finnische Firma Wallac Oy. Zuvor hatte die Fraunhofer-Gesellschaft ihm das Patent über ein Stipendium finanziert. Leica Microsystems erwarb 1996 eine Lizenz und macht inzwischen mit diesen Mikroskopen gute Geschäfte. Den Verkauf bereut Hell nicht: “Ohne die Finanzspritze hätte ich 1995 aufgeben müssen.”
Das mögliche Scheitern vor Augen, bewarb er sich im selben Jahr auf eine Professur an der Fachhochschule Mannheim. Die lehnte mit der Begründung ab: Es sei schade, wenn die Idee einer hochauflösenden Lichtmikroskopie sterben würde. Die Absage entpuppte sich für Hell als Glücksfall. Denn gleichzeitig mit den Mannheimern wurde das Göttinger Max-Planck-Institut auf ihn aufmerksam. Tom Jovin, der damalige geschäftsführende Direktor des Instituts, fand das STED-Konzept sehr originell und verschaffte Hell schließlich einen Fünfjahresvertrag sowie eine eigenen Arbeitsgruppe. “Das war die Rettung”, kommentiert Hell das heute.
Mit Vollgas in die Mikroskop-Forschung
Bei der Fluoreszenzmikroskopie, auf die inzwischen etwa 80 Prozent aller mikroskopischen Untersuchungen in den Lebenswissenschaften entfallen, markieren Wissenschaftler bestimmte Bestandteile der Zelle mit Stoffen, die durch Laserlicht angeregt werden und dann signalisieren, wo sie sich gerade befinden. Auf diese Weise können Biologen Transportvorgänge in der Zelle beobachten. Dazu wird die Probe in Sekundenbruchteilen in allen drei Dimensionen Punkt für Punkt und Scheibe für Scheibe beleuchtet.
Für das Laserlicht, das über ein Linsensystem auf die Probe geleitet wird, gilt das Abbe’sche Gesetz. Nimmt man zur Fluoreszenzanregung blaues Licht mit 400 Nanometer Wellenlänge, ist der Leuchtfleck also mindestens 200 Nanometer groß. Einzelne Moleküle sind aber deutlich kleiner, vielleicht nur ein Zehntel so groß. Bei der herkömmlichen Mikroskopie verschwimmen sie im Bild zu einem Lichtbrei. Das ist so, als wollte man mit einer Kanonenkugel eine Ameise punktgenau erlegen. Alle bisherigen Verfahren, die Auflösungsgrenze zu drücken, scheitern daran, dass sie nur bei toter Materie funktionieren, oder sie sind Oberflächenverfahren wie die Rastersondenmikroskope, oder sie erfordern ein Vakuum wie das Elektronenmikroskop. In lebende Zellen hineinschauen kann man damit nicht. Doch gerade dort spielt sich ab, was Biologen am meisten interessiert.
Anders bei STED: Die Abkürzung steht für Stimulated Emission Depletion – zu deutsch: Löschung durch stimulierte Emission. Bei dieser Mikroskopvariante werden Farbstoffe angeregt, Licht zu emittieren. Der Trick ist, dass ein zweiter Laserblitz anderer Wellenlänge die angeregten Farbstoffe “beruhigt”, ehe sie ihr Licht aussenden. Schafft man es, den zweiten Lichtstrahl wie einen Ring zu formen, lässt sich der fluoreszierende Lichtfleck zu einem viel kleineren Kreis einschnüren. Je intensiver der zweite Laserstrahl im Verhältnis zu einer bestimmten Schwellenintensität ist, um so kleiner ist der Punkt und um so höher ist die Auflösung – eine Gesetzmäßigkeit, die Hell zur Abbe’ schen Formel hinzugefügt hat.
Einblick in die lebende Zelle
Derzeit schafft das Göttinger Team Faktor 10: Der effektive Bildpunkt ist also nur ein Zehntel so groß wie der Leuchtfleck, den der erste Laser auf der Probe erzeugt. Dank der zehnfachen Auflösung können Lebenswissenschaftler nun viel besser in die Welt der Proteine vordringen und das Leben auf seiner molekularen Skala beobachten. Krankheitsursachen können damit genau dort studiert werden, wo sie entstehen. Auch die Wirkung von Medikamenten lässt sich durch STED exakter als bisher erforschen. Das reduziert aller Voraussicht nach Tierversuche und Nebenwirkungen.
Wie muss eine Person gestrickt sein, die das vermeintlich Unmögliche angeht? Bei Stefan Hell ist nach eigenem Bekunden eine wichtige Triebfeder der Spaß daran, scheinbar unüberwindbare Hürden doch zu nehmen. Nassforsch ist er wohl auch: “Wartet nur ab, ihr werdet euch noch die Augen reiben”, lautete zeitweilig sein Motto. Die Außenseiterrolle gefiel ihm, weil sie die Möglichkeit bot, Steine umzudrehen, die andere nicht einmal in die Hand nahmen. Als Spinner sei er zwar nie bezeichnet worden, “dafür waren meine Argumente zu solide”. Aber viele Kollegen fanden sie doch ziemlich verwegen. Deshalb war Hell sehr auf sich gestellt. “Damals war ich Einzelkämpfer, habe neue Ideen entwickeln müssen, die Potenzial hatten.”
Einzelkämpfer mit großer Rückendeckung
Doch die Rolle des Teamplayers gefällt ihm auch, und ohne die Unterstützung vieler Kollegen und Mitarbeiter wäre er den Weg nicht zu Ende gegangen. Nicht alle verstanden damals genau, was Hell vorhatte, aber offenbar konnte er stets das Gefühl vermitteln, dass er einer heißen Spur hinterherjagt. In unzähligen Vorträgen präsentierte er erst seine Berechnungen, später dann auch Experimente, die überzeugten und mitrissen. “Ich denke, viele gute Wissenschaftler sind wie Künstler”, sinniert Stefan Hell. Sie brauchen Imagination und Intuition – mit einem Unterschied: Der Wissenschaftler müsse seine Vision an der Realität messen lassen.
“Wir haben an die STED-Idee geglaubt, aber ein unternehmerisches Risiko war es schon”, erinnert sich Volker Seyfried, Manager Advanced Technology bei Leica Microsystems in Mannheim. Dieser Glaube hat sich für das Unternehmen gelohnt, das 2005 für die 4Pi-Mikroskope mit dem Innovationspreis der deutschen Wirtschaft ausgezeichnet wurde. Was zunächst nur unter aufwendigen Laborbedingungen in Göttingen funktionierte, ist in fünf Jahren Tüftelei in Mannheim zu einem Produkt gereift, das bei der Bedienung keine große Umstellung im Mikroskopieren verlangt. Die STED-Mikroskope von Leica erreichen gegenwärtig eine Auflösung von 90 Nanometern, was in der Fläche eine fast neunmal höhere Informationsdichte als bisher bedeutet. Hell selber schafft in seinem Labor schon 15 Nanometer Auflösung. Eine physikalische Auflösungsgrenze gibt es bei STED nicht, eine natürliche Grenze schon: Die Farbstoffmoleküle bestehen aus 20 bis 30 Atomen und sind damit immerhin einen Nanometer groß.
Pläne für die Zukunft
Auch damals 2007 legte Hell die Hände nicht in den Schoß. “STED ist nur ein Loch in der Mauer”, sagt der 44-Jährige, “aber meine Leute und ich wollen die ganze Wand einreißen.” Der nächste Durchbruch könnten neue Farbstoffe sein, die unter Lichteinfluss ihre molekulare Struktur ändern. Dieser Effekt funktioniert mit viel geringeren Lichtintensitäten – statt mit Lasern also auch mit Leuchtdioden. Das eröffnet noch mehr Möglichkeiten – insbesondere bei der Beobachtung lebender Zellen – und könnte dank billiger LEDs auch preisgünstiger werden. US-Forscher in Harvard und Washington D.C. haben diese Idee aufgegriffen und weiterentwickelt.
Die Grundlagenpatente haben sich die Göttinger gesichert. Das Ziel ist klar und reicht weit über die Mikroskopie hinaus. Denn Moleküle, die sich gezielt zwischen zwei Strukturen hin und her schalten lassen, könnten die Basis für Datenspeicher der Zukunft sein. Dass das kein Hirngespinst ist, hat Hells Doktorand Martin Andresen bewiesen. Er hat einen Kristall gezüchtet, der sich als Ganzes von einem fluoreszierenden in einen nicht fluoreszierenden Zustand und zurück schalten lässt. “Kooperationspartner aus der Industrie sind herzlich willkommen”, wirbt der Institutsdirektor.
Wo sehen Sie sich in zehn Jahren? Diese bei Einstellungsgesprächen gern gestellte Frage beantwortet Stefan Hell elegant. “Wahrscheinlich hier” – und deutet auf den Boden seines Büros mit dem atemberaubenden Fernblick über Universität und Altstadt von Göttingen. Etwa zehn Angebote – von Amerika über England bis zum Forschungszentrum Karlsruhe – prasselten fast gleichzeitig auf ihn ein, als klar war, was STED wirklich bedeutet. Einige Angebote seien finanziell besser gewesen als das der Max-Planck-Gesellschaft. Dennoch sei er hier geblieben, weil die Freiheit der Forschung groß geschrieben werde.
“Ich bin ein überzeugter Anhänger des Max-Planck-Modells”, sagt Hell. Seine Frau, die als habilitierte Kinderorthopädin an der Göttinger Uniklinik arbeitet, und die momentan anderthalb Jahre alten Zwillinge werden es ihm danken. Zeit, über die fernere Zukunft nachzudenken, hat Stefan Hell derzeit überhaupt nicht: “Nächste Woche muss ich erst mal nach München, wo der Bundespräsident eine Ausstellung zum Zukunftspreis am Deutschen Museum einweiht.”
Bernd Müller ist Physiker und ehemaliger bdw-Redakteur. Er hat schon etliche bekannte Wissenschaftler porträtiert, darunter auch einige Nobelpreisträger.
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© wissenschaft.de – Bernd Müller
