“GNF179” ? so heißt ein möglicher neuer Hoffnungsträger im Kampf gegen die Tropenkrankheit Malaria. Es handelt sich dabei um einen Wirkstoff, der zumindest in Tests mit Mäusen gleich zwei Formen des Malaria-Erregers den Garaus machen kann: sowohl derjenigen, die im Blut vorkommt, als auch jener, die sich zu Beginn der Erkrankung in der Leber einnistet. Die meisten bisher verfügbaren oder im Test befindlichen Medikamente nehmen nur die Blut-Variante ins Visier, lediglich einige wenige zielen auf das Leber-Stadium ab. Wirkstoffe, die beides können, sind dagegen äußerst rar. Gerade sie könnten aber helfen, die Krankheit endgültig zu besiegen: Sie lassen sich sowohl für die Vorbeugung als auch für die Behandlung einsetzen, und sie verhindern möglicherweise die gefürchteten Rückfälle, die durch ein Überdauern der Erreger innerhalb der Leber manchmal noch nach Jahren auftreten.
Die Malaria ist trotz leicht sinkender Fallzahlen nach wie vor eine der häufigsten Infektionskrankheiten weltweit. Allein im Jahr 2009 erkrankten laut der Weltgesundheitsorganisation WHO 225 Millionen Menschen daran. Knapp 800.000 starben, der größte Teil davon Kinder. Eine Impfung gegen den Parasiten Plasmodium, der die Krankheit hervorruft, gibt es bisher nicht. Und auch die Behandlung durch Medikamente wird durch die zunehmende Widerstandsfähigkeit der Erreger erschwert. Die Neuentwicklung von Wirkstoffen ist ebenfalls alles andere als trivial, denn die vier beziehungsweise fünf beim Menschen bekannten Plasmodium-Varianten haben einen sehr komplexen Lebenszyklus und verändern dabei mehrfach ihre Form.
Übertragen werden die Parasiten durch den Stich der Anophelesmücke. Einmal im Blut angekommen, reisen sie auf direktem Weg in die Leber, wo sie sich in den Leberzellen verstecken. In diesem Stadium, in dem die Erreger reifen, spürt der Infizierte noch keinerlei Symptome. Nach etwa einer Woche beginnt das nächste Stadium der Erkrankung: Die Parasiten ? bei der gefährlichsten Form, der Malaria tropica, alle, bei der Malaria tertiana nur ein Teil ? verlassen die Leber, gelangen ins Blut und dringen in die roten Blutkörperchen ein. Dort wachsen sie und vermehren sich, bis die Blutzellen platzen und dabei sowohl die Einzeller als auch von ihnen produzierte Giftstoffe freisetzen. Erst dann treten die typischen Anzeichen wie Fieber, Kopfschmerzen und Rückenschmerzen auf.
Es gibt zwar eine ganze Reihe von Medikamenten, die gegen Malaria wirken. Allerdings muss das Mittel exakt auf den jeweils vorhandenen Erreger abgestimmt sein, und es kann erst eingesetzt werden, wenn die Parasiten bereits im Blut sind. Etwaigen in der Leber verbleibenden Angreifern können diese Wirkstoffe nichts anhaben ? bei ihnen besteht daher das Risiko, dass die Krankheit zu einem späteren Zeitpunkt erneut ausbricht. Meist werden diese Mittel deswegen mit einem Wirkstoff kombiniert, der gezielt die Leber-Form angreift. Diese Medikamente sind jedoch wiederum praktisch unwirksam gegen die späteren Stadien und haben zudem eine ganze Reihe von Nebenwirkungen. Ein einziger Wirkstoff, der sowohl der Blut- als auch der Leber-Form an den Kragen geht und gleichzeitig zur Vorbeugung eingesetzt werden kann, wäre daher vor allem für den Einsatz in den am meisten betroffenen armen Ländern Afrikas dringend erforderlich.
Ein vielversprechender Schritt hin zu einem solchen Medikament scheint jetzt einem internationalen Forscherteam gelungen zu sein. Die Wissenschaftler hatten 5.697 verschiedene Verbindungen, die sich bereits als wirksam gegen die Blut-Form des Malaria-Erregers erwiesen hatten, in Leberzellen im Labor getestet. Von diesen Substanzen erwiesen sich lediglich 275 als wirksam gegen die Lebervariante. Im nächsten Schritt suchten die Forscher dann nach einem Molekül-Grundgerüst, das bei möglichst vielen der effektiven Verbindungen auftrat. Die Idee dahinter: Wenn es verschiedene Varianten einer Grundstruktur gibt, die sich alle zur Bekämpfung der Parasiten eignen, ist diese Struktur die optimale Ausgangsbasis für eine weitere Optimierung der Wirksamkeit.
Tatsächlich erwies sich von 1.200 Varianten einer der ausgewählten Strukturen eine als besonders vielversprechend: GNF179 bewährte sich sowohl in Leberzellkulturen im Labor als auch in Tests bei Mäusen, wo sie Leber- und Blut-Form der Erreger angriff. Die Substanz kann in Tablettenform verabreicht werden und wirkt zumindest im Tiermodell sogar besser als beispielsweise Chloroquin, eines der gängigsten Malariamittel. Zudem stoppt es die Entwicklung des Parasiten bereits in ein einem so frühen Stadium, dass es auch zur Vorbeugung eingesetzt werden kann. Wie genau der Wirkstoff dabei vorgeht, wissen die Forscher noch nicht. Sie können jedoch bereits sagen, dass sich der Angriffspunkt offenbar von dem aller anderen verfügbaren Mittel unterscheidet und daher die Gefahr, dass Resistenzen gegen andere Wirkstoffe zum Problem werden, gering ist.
Ob sich GNF179 tatsächlich in der Praxis bewähren wird, ist noch völlig ungewiss. So ist bisher beispielsweise nichts über Nebenwirkungen oder über die Geschwindigkeit einer möglichen Resistenzbildung bekannt. Die Wissenschaftler, zu denen auch Mitarbeiter der Pharma-Firma Novartis gehören, haben jedoch alle Daten ihrer Studie und die verwendeten Methoden öffentlich zugänglich gemacht ? in der Hoffnung, dass, wenn GNF179 nicht die neue Superwaffe gegen Malaria wird, andere Teams die Möglichkeit haben, weitere neuartige Wirkstoffe zu entwickeln.
Stephan Meister (Scripps Research Institute, La Jolla) et al.: Science, Online-Vorabveröffentlichung, doi: 10.1126/science.1211936 © wissenschaft.de ? Ilka Lehnen-Beyel
