Deutsche Forscher haben einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung von Alzheimer entwickelt: Anstatt die Wirkstoffe gegen die Bildung der Proteinplaques – wie bisher üblich – frei im Gehirn herumschwimmen zu lassen, haben sie einen von ihnen mit einem speziell konstruierten Anker ausgestattet. Damit hakt er sich in den Hüllen der Hirnzellen fest und gelangt so genau dorthin, wo ein entscheidender Schritt der Plaquebildung stattfindet. Auf diese Weise wird die Effizienz des Wirkstoffs deutlich verbessert, konnten die Forscher in Versuchen mit kultivierten Zellen und genetisch veränderten Mäusen nachweisen. Studienleiter Kai Simons schätzt, dass bereits in etwa zwei Jahren klinische Studien beginnen könnten.
Die typischen Plaques in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten entstehen, wenn ein Protein namens APP von einer molekularen Schere, der beta-Sekretase, an der falschen Stelle gespalten wird. Dabei bilden sich Eiweißfragmente, die Abeta genannt werden und die Tendenz haben, miteinander zu verklumpen. Seit längerem gilt daher die beta-Sekretase als lohnendes Ziel für einen medikamentösen Ansatz gegen die Demenzerkrankung. “Alle bisher verwendeten Stoffe, die die Sekretase im Labor blockieren, funktionieren aber nicht”, erläutert Simons gegenüber wissenschaft.de. Das Problem: Die Spaltung findet innerhalb kleiner Bläschen statt, die sich von der Zellmembran abschnüren und mit deren Hilfe Substanzen ins Zellinnere befördert werden. Genau dort kommen aber die normalen Sekretase-Hemmstoffe nicht hin.
Simons und sein Team koppelten daher an einen der kommerziell erhältlichen Hemmstoffe eine Art Distanzstück, dessen chemische Beschaffenheit der der fetthaltigen Zellmembranen ähnelt. Damit kann der Wirkstoff in die Membran eindringen und gerät so in die unmittelbare Nähe von Sekretase und APP. Im Gegensatz zur unveränderten Form kann diese Hemmstoffvariante die Abeta-Bildung sowohl im Reagenzglas als auch innerhalb lebender Zellen verhindern, konnten die Forscher nachweisen. Auch bei Tests mit Taufliegen und Mäusen, die zu einer alzheimerähnlichen Krankheit neigen, erwies sich die veränderte Form als sehr viel effizienter: Sie reduzierte die Bildung von Abeta innerhalb von vier Stunden auf die Hälfte, wohingegen der ursprüngliche Wirkstoff keinen Effekt zeigte.
Simons sieht großes Potenzial in seinem Ansatz. Zwar seien keine gezielten Tests auf Nebenwirkungen bei den Tieren gemacht worden. “Augenscheinlich sind jedoch keine aufgetreten, und auch in Zellversuchen war keine Toxizität nachweisbar”, erklärt er. Zudem könne das Prinzip des Membranankers auch bei anderen Erkrankungen ausgenutzt werden ? etwa Allergien oder Infektionen. Die weitere Entwicklung soll nun ein Start-up-Unternehmen vorantreiben, das Simons mit gegründet hat.
Kai Simons (Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik, Dresden) et al.: Science, Bd. 320, S. 520 ddp/wissenschaft.de ? Ilka Lehnen-Beyel
