Antikörper stellen einen wichtigen Bestandteil des Immunsystems von Wirbeltieren dar. Bemerkenswert ist ihre nahezu unbegrenzte Vielfalt, die durch spezifische Genom-Umordnungen zustande kommt. Eine davon, das so genannte class switching, beschäftigt die Wissenschaftler seit nunmehr über 20 Jahren. Doch erst jetzt konnte ein Modell für den zugrunde liegenden Mechanismus aufgestellt werden. Es beruht auf einer neuartigen stabilen DNA-RNA-Struktur, die sich deutlich von der üblichen DNA-Doppelhelix unterscheidet, berichten amerikanische Forscher in der Fachzeitschrift Nature Immunology (Online-Vorabveröffentlichung DOI 10.1038/ni919).
Alle Antikörper beginnen ihren Lebenslauf als IgM-Antikörper. Dann werden sie, je nachdem, wo im Körper sie benötigt werden, in eine der anderen vier Immunglobulin-Klassen – IgG, IgA, IgE, IgD – umgewandelt. Dieser Vorgang heißt class switching.
So finden sich IgM-Antikörper fast nur im Blutstrom, während IgGs leicht durch die Gefäßwände und auch durch die Plazenta gelangen können. Die Spezifität des jeweiligen Antikörpers einem bestimmten Antigen gegenüber bleibt dabei bestehen. Für diese Umwandlung wird die DNA, welche für die Antikörper codiert, verschieden geschnitten und verknüpft, so dass auch entfernt liegende Bereiche zusammengefügt werden können. Auf diese Weise entstehen die verschiedenen Antikörper-Klassen.
Der genaue Prozess dieser Umwandlung war bisher unbekannt. Nun haben Wissenschaftler um Michael R. Lieber von der Keck School of Medicine (USA) vorgeschlagen, dass sich dafür an einer bestimmten Stelle des Genoms eine stabile Hybridstruktur aus DNA und ihrem RNA-Transkript ausbilden muss, die “R-Loop” genannt wird: Die DNA bleibt über einen bestimmten Bereich – oft über tausend Basen lang – einzelsträngig. An einen der beiden Stränge lagert sich die komplementäre RNA an, das heißt, es bildet sich eine Art Sandwich aus.
Die Ausbildung dieser Struktur konnten die Forscher sowohl im Reagenzglas, als auch direkt in B-Zellen demonstrieren ? jene Zellen, welche die Antikörper produzieren. Diese Struktur scheint die Voraussetzung dafür zu sein, dass die DNA an dieser Stelle anschließend geschnitten werden kann. Als Signal für das Schneiden dient in dem Fall also keine bestimmte DNA-Sequenz, sondern eine besondere DNA-RNA-Struktur.
Üblicherweise finden sich bei der Transkription der DNA keine derartigen DNA-RNA-Hybride: Stattdessen trennt sich der doppelsträngige DNA-Strang in zwei Einzelstränge auf, und einer der Stränge wird als Matrize benutzt für die Bildung einer Kopie aus RNA, das Transkript. Dabei bleibt nur vorübergehend ein kurzer Bereich aus einem RNA-DNA-Paar bestehen, da die RNA nach ihrer Entstehung von der DNA abfällt.
Ist das RNA-Transkript fertig, wandert es normalerweise von der DNA weg aus dem Kern heraus und dient im Zytosol der Zelle als Vorlage für die Bildung von Proteinen. Nicht so bei dem oben beschriebenen Prozess: Dort bleibt die neu entstandene RNA an der DNA haften und wird nicht aus dem Kern transportiert. Sie wird daher auch “silent transkript” genannt.
Interessant ist dieser Prozess unter Umständen auch für das Verständnis von Myelomen. Dabei handelt es sich um Krebserkrankungen, die B-Zellen betreffen. Vielleicht liegen diesen Erkrankungen Fehlsteuerungen dieses class switchings zugrunde, vermuten die Forscher. Diese Annahme müssen die Wissenschaftler allerdings noch durch weitere Experimente untermauern.
Stefanie Offermann
