Hundert Jahre dümpelte die Entzündungsforschung vor sich hin. Nun nähren fundamentale Entdeckungen die Hoffnung auf neue nebenwirkungsarme Medikamente.
Mit Entzündungen, die nicht weichen wollen, kennt Andreas Gierse sich eigentlich aus. Unlängst hatte er mit einer Prostata-Entzündung zu kämpfen. Und nun das! „Nein, das wusste ich nicht”, sagt der Rentner ungläubig, „Arterienverkalkung ist eine Entzündung?” Christian Weber wiederum kennt derlei Verwunderung, wenn er einem Patienten nach einem Routine-Check-up die Untersuchungsergebnisse präsentiert. Zu einer Arteriosklerose-Diagnose gehören bei ihm nicht nur die klassischen Daten wie der Cholesterin-Spiegel, sondern neuerdings auch die Werte verschiedener Gruppen von „Monozyten”, bestimmter Entzündungs-Zellen: „Bei Ihnen leicht erhöht”, informiert er Andreas Gierse.
Noch ist unklar, ob die Messung entzündlicher Faktoren bei Gefäßleiden zu einer Standard-Untersuchungsmethode wird. Sie könnte auf jeden Fall unschätzbar werden für den Professor und seine Mitstreiter vom Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten des Klinikums der Universität München. Denn die Forscher werden noch in diesem Jahr eine erste kleine Patienten-Studie starten – mit einem Medikament, das gezielt und ausschließlich die Entzündung arteriosklerotischer Gefäße vermindern oder gar verhindern soll – im Idealfall vorbeugend. „ Und nebenwirkungsfrei”, wie Weber hofft.
Der neue Wirkstoff ist Frucht eines Jahrzehnts, in dem die Medizin eines gelernt hat: Die Entzündung charakterisiert nicht nur Krankheiten wie Rheuma oder Neurodermitis, sondern auch chronische Phänomene wie Arteriosklerose, Fettleibigkeit, Diabetes, Alzheimer, Krebs und Dutzende mehr. Die renommierte Fachzeitschrift Science hält diese Erkenntnis für eine der zehn wichtigsten Entdeckungen der vergangenen zehn Jahre.
ERSATZ FÜR KORTISON & Co
Nun geht es darum, die Mechanismen der Entzündung so detailliert zu verstehen, dass neue nebenwirkungsarme Medikamente daraus erwachsen. Das ist dringend nötig, wie Jan Schwab von der Klinik für Neurologie der Berliner Charité findet. Das veraltete Arsenal antientzündlicher Medikamente bezeichnet er „als Watsche für die Medizin des 21. Jahrhunderts.” Kortison und Aspirin wandern seit Jahrzehnten über den Apotheken-Tresen. Sie helfen bei Weitem nicht immer und haben erhebliche Nebenwirkungen. Antikörper wirken immerhin spezifischer, schwächen aber das Immunsystem, womit die Patienten anfälliger werden für Infektionen und Krebs. „In den kommenden Jahren”, so Schwab, „ erwarte ich klinische Studien mit völlig neuen Substanzen.”
Dass die Entzündung bei derart vielen Erkrankungen mitmischt, mag an ihrer universalen Natur liegen: In ihrer akuten Form schützt sie den Körper vor Bakterien und Viren, und das seit Jahrmillionen. „Bei jeder kleinen Verletzung und jeder Infektion laufen akute Entzündungsreaktionen an”, erklärt Schwab. Er wundert sich nur, „dass die Sache nicht öfter schief geht”. Denn eine Entzündung ist ein komplizierter Prozess. Um etwa nach einer Schnittwunde Schlimmeres zu verhindern, reagiert der Organismus mit einer schnellen Kaskade von Abwehrreaktionen: „ proinflammatorische Mechanismen”, wie Schwab sie nennt. Spezialisierte Zellen des Immunsystems sind daran beteiligt.
WENN ENTZÜNDUNG CHRONISCH WIRD
Zuerst spüren die durch Blut und Gewebe streifenden „ dendritischen Zellen” potenzielle Erreger auf und melden Alarmbereitschaft: Botenstoffe werden freigesetzt. Sie fordern Verstärkung an und locken eine Flut anderer Immunzellen an den Ort der Entzündung, die „neutrophilen Granulozyten”. Das Gewebe schwillt an, die vermehrte Durchblutung lässt die umgebende Haut rot erscheinen. Schon vor 1800 Jahren hat der römische Arzt Galen die Symptome „Rötung, Schwellung, Schmerz, Überwärmung und eingeschränkte Funktion” genau beschrieben. In einer wütenden Schlacht zerstören die Immunzellen die Erreger und beseitigen zugleich das beschädigte Gewebe. Schließlich leitet ein erneuter Schwall freigesetzter Botenstoffe das Wachstum gesunden Gewebes ein. Dann sollte Schluss sein. „Manchmal aber stoppt der Prozess einfach nicht”, sagt Jan Schwab, „und eine chronische Entzündung ist immer schlecht.”
EIN AKTIVES STOPP-PROGRAMM
Der Wissenschaftler glaubt, einen entscheidenden Grund der Misere zu kennen. In seinem kleinen Büro türmen sich Publikationen und Bücher. „Kreative Unordnung”, sagt er fast entschuldigend und schwärmt dann von einer „fundamentalen, fast revolutionären Erkenntnis” in der Entzündungsforschung, an der er beteiligt war. Nahezu dogmatisch ist die Medizin bis vor Kurzem davon ausgegangen, dass eine Entzündung endet, indem die proinflammatorischen Mechanismen immer schwächer werden, bis sie aufhören – dass eine Entzündung sozusagen passiv im Sande verläuft. „Jetzt wissen wir, dass das Quatsch ist”, erklärt der Charité-Neurologe. „Das Ende einer Entzündung wird angeschoben durch einen aktiven Prozess.” Von Anfang an läuft ein molekulares und zelluläres Programm ab, das bestimmt, wann die Entzündung zu Ende geht. Und es beauftragt Fresszellen, die entstandenen Trümmer wegzuräumen. Die Lymphe, die Flüssigkeit in den Lymphgefäßen, transportiert sie ab.
Charles Serhan von der Harvard Medical School hat diese Wende in der Entzündungsforschung eingeleitet. Schon vor rund 25 Jahren fand der US-Amerikaner erste Hinweise auf die „Resolution” der Entzündung, wie der beendende Prozess im Fachjargon heißt. Doch erst im Laufe der vergangenen Jahre enthüllten er und seine Kollegen, darunter Schwab, in Ansätzen die Signalwege der Resolution und immer neue der beteiligten Moleküle. Die bislang wichtigsten sind die sogenannten Lipidmediatoren, von denen es fünf Typen gibt. Bestimmte Enzyme wie die Cyclooxygenase-2 (Cox-2) stellen diese einander ähnlichen Moleküle aus Omega-3-Fettsäuren her, denen schon seit Jahren ein positiver Effekt auf Entzündungen nachgesagt wird (siehe „Gut zu wissen” auf Seite 32). Die Lipidmediatoren wiederum schalten jene Signalwege ein, die letztlich die Entzündungsreaktion stoppen.
Sie bewirken beispielsweise, dass die Invasion der neutrophilen Granulozyten ins Entzündungsgebiet aufhört und die Schwellung nicht weiter zunimmt. Überrascht beobachteten die Forscher, dass stattdessen andere weiße Blutkörperchen einwandern: die Monozyten. Sie verwandeln sich in Fresszellen (Makrophagen) und beseitigen die Trümmer der neutrophilen Granulozyten, die im Zuge des aktiven Prozesses gestorben sind. „ Die Monozyten schaufeln den Müll weg”, sagt Schwab.
MEDIKAMENTE VERLÄNGERN DIE QUAL
Alle bisherigen antientzündlichen Medikamente unterdrücken irgendwie die proinflammatorischen Prozesse. Doch damit unterbinden sie auch die Einwanderung der Monozyten und stören die Abwehr von Mikroben. Schlimmer noch: Mit manchen heutigen Medikamenten „schenken wir den Patienten schlimmstenfalls eine chronische Entzündung”, beklagt Schwab und zeichnet eine unscheinbar wirkende Kurve auf ein Blatt Papier. Sie dokumentiert den Verlauf einer normalen akuten Entzündung bei einer Ratte. Schwabs Kurve steigt steil an bis zu einem Gipfel, um dann nach ein paar Tagen auf das Ausgangsniveau abzufallen. Mit den millionenfach verschriebenen Cox-2-Inhibitoren – dazu gehören so bekannte Mittel wie Aspirin, Ibuprofen oder Diclofenac – steigt die Kurve zwar nicht ganz so hoch. Dafür sind nach drei Tagen noch wesentlich mehr Entzündungszellen im Gewebe. „Dadurch kann die Entzündung chronifizieren”, sagt Schwab. Grund: Die Medikamente hemmen das Enzym Cox-2, das zwar beim Anschub der Entzündung aktiv ist – aber auch zwingend nötig für deren Resolution.
Desgleichen behindern manche der gängigen Narkosemittel die Resolution, wie der Charité-Forscher noch im Labor von Charles Serhan nachgewiesen hat: „Die sollte man gerade bei Patienten mit Wundheilungsstörungen nicht einsetzen.” Gefährdet sind insbesondere Diabetiker und Übergewichtige.
Bislang ist davon nichts in der medizinischen Praxis angekommen. „Wir sind immer noch am Anfang”, erklärt Schwab. Allerdings hat die Firma seines ehemaligen Lehrmeisterns Serhan nun eine erste klinische Pilotstudie gestartet. Patienten mit Entzündungen in den Augen bekommen einen Lipidmediator, ein Resolvin. „Wenn wir erst die molekularen Signalwege der Resolution vollständig verstehen”, so Schwab, „bietet sich Potenzial für noch ganz andere neue Medikamente.”
Das scheint auch große Pharmafirmen anzulocken. Der Charité-Neurologe konzentriert sich auf Entzündungen im Gehirn, weil sie besonders häufig chronisch werden, etwa nach einem Schädeltrauma oder einem Schlaganfall. Im zentralen Nervensystem von Mäusen und Ratten hat Schwab die Folgen solcher Erkrankungen erheblich mindern können. „Die Lipidmediatoren wirken da sehr potent”, sagt er. „Selbst bei einer schwer zu behandelnden Blutvergiftung schlagen sie an.” Schwab hofft, in wenigen Jahren mit klinischen Studien beginnen zu können. Da die potenziellen Medikamente körpereigenen Ursprungs sind und einen Prozess anschieben, statt ihn zu blockieren, erwartet der Mediziner kaum Nebenwirkungen.
IMMUNREAKTION IM BLUTGEFÄSS
Nebenwirkungen potenzieller neuer antientzündlicher Medikamente zu vermeiden, ist auch für Christian Weber entscheidend. Der Münchner erklärt seinem Patienten Andreas Gierse, dass die Bestimmung des „Monozyten-Status” sehr genau auf die chronisch entzündliche Komponente der Arteriosklerose hinweist – und sich verändert, wenn die Blutfettwerte sinken. Die sogenannte Jupiter-Studie, sagt Weber, habe gezeigt, dass das Risiko für einen Infarkt und andere „Ereignisse” oder etwa eine Angina pectoris bei gefährdeten Menschen dann am stärksten sinke, wenn Blutfette und Entzündung heruntergehen.
Gierses Blutfettwerte sind erhöht. Tatsächlich schädigen die bekannten Risikofaktoren für die Arteriosklerose – Rauchen, Bluthochdruck, erhöhte Fettwerte – die innerste Zellschicht der Gefäßwand, das Endothel. Daraufhin wandern bei einer Entzündung verschiedene Immunzellen an die betroffenen Stellen. Aber auch ohne Risikofaktoren kann eine ungünstige genetische Konstellation zu einer Entzündung führen.
Der Weg zur chronischen Entzündung in den Gefäßwänden ist also unterschiedlich, das Resultat aber ist das gleiche. Im Falle des Fett-Überflusses etwa räumen Makrophagen die unter das Endothel geratenen Fette weg. Sie können sich dabei aber „überfressen” und sterben. Um die Zellreste zu entsorgen, eilen neue Makrophagen herbei. So wird die Entzündung zum Dauerzustand.
Andreas Gierse soll sich zunächst bewusster ernähren. Ob er jahrelang ein Medikament schlucken würde, das zielgerichtet die Entzündung in den Gefäßen bremst? Er weiß es nicht. An derlei Medikamenten arbeitet Webers Team mit Hochdruck: Wirkstoffe, die ausschließlich die krankhafte Entzündung in den Adern ausbremsen oder die verhindern sollen, dass sie überhaupt entsteht.
Weber hat eine Art spezifische Signatur für die Arteriosklerose in der Gefäßwand entdeckt. Als einer der Ersten erkannte der Münchner, wie wichtig die Blutplättchen für den fatalen Prozess sind. Früh schon werden sie an die Läsionen gelockt und senden ihrerseits Signale aus, um andere Immunzellen anzulocken. In diesem unübersichtlichen Geflecht aus Zellen und molekularen Signalwegen hat Webers Team tatsächlich einen Angriffspunkt gefunden, der einzigartig für die arteriosklerotische Entzündung zu sein scheint.
wie zwillingsschwestern
Zu den wichtigsten Botenstoffen einer Entzündung zählen die von den Blutplättchen produzierten Chemokine, die andere Immunzellen herbeirufen. Offenbar verbinden sich im Zuge der Arteriosklerose zwei ganz bestimmte Chemokine zu einem charakteristischen Komplex, „der den Krankheitsprozess wesentlich stärker fördert als die einzelnen Chemokine”, wie Weber erklärt.
Haarfein haben seine Mitarbeiter die dreidimensionale Struktur des Komplexes bestimmt, um zu sehen, wo die beiden Chemokine interagieren. Zudem haben sie nachgewiesen, dass der Komplex in hoher Konzentration zu finden ist, wenn sich die ersten Ablagerungen (Plaques) in den Adern gerade zu bilden beginnen.
Nach dem exakten dreidimensionalen Abbild der Bindungsstellen der beiden Chemokine haben die Wissenschaftler im Labor ein künstliches Molekül erschaffen. Es enthält Strukturen, die den Bindungsstellen wie Zwillingsschwestern gleichen. Der dahinter steckende Gedanke: Als Medikament verabreicht, könnte das künstliche Molekül die Einzel-Chemokine abfangen, deren unheilsame Liaison verhindern und so die Arteriosklerose bremsen. Das Medikament wurde bereits bei verschiedenen Tierarten erfolgreich getestet – von der Maus bis zum Affen, unserem evolutionsgeschichtlich nächsten Verwandten.
Große Teile der vorklinischen Studien hat eine in San Diego ansässige Firma erledigt, die das Know-how der Münchner umsetzt. Sie hat in den Versuchen keine nennenswerten Nebenwirkungen festgestellt. Das Immunsystem samt aller Chemokine bleibt voll funktionstüchtig. „Unerwünschte Wirkungen sind beim Menschen zwar niemals auszuschließen”, sagt Christian Weber, „aber wegen der Spezifität des Moleküls sehr unwahrscheinlich.”
Zielgerichtete neue Medikamente
Das Konzept der kombinierten Chemokine geht nach Ansicht des Forschers weit über die arteriosklerotische Entzündung hinaus. Nach ersten entsprechenden Hinweisen ist der Münchner überzeugt: Jede chronische Entzündung – ob in Haut, Gelenken, Lunge, Nieren oder sonst wo – trägt ihre eigene Chemokin-Signatur, die sie von anderen Entzündungen unterscheidet. Das eröffne die Chance auf zielgerichtete neue Medikamente für Entzündungen aller Art. „ Allerdings”, sagt der erfahrene Kliniker, „gibt es da noch unheimlich viel zu tun.” ■
KLAUS WILHELM, Biologe und regelmäßiger Autor von bild der wissenschaft, wird in bdw-Persönlich auf S. 104 ausführlich vorgestellt.
von Klaus Wilhelm
Kompakt
· Mediziner suchen weltweit nach neuen antientzündlichen Medikamenten, denn die alten wirken nicht spezifisch genug oder verlängern gar das Leiden.
· Neue Erkenntnisse zeigen, dass der Körper normalerweise eine Entzündung aktiv beendet – ein Vorgang, den Medikamente künftig unterstützen sollen.
Gut zu wissen: Omega-3-Fettsäuren
Langkettige Omega-3-Fettsäuren der Sorte EPA oder DHA sind vor allem in fettem Fisch wie Lachs, Hering, Thunfisch, Sardine und Makrele enthalten. Ihnen wird ein vielfach positiver Effekt auf die Gesundheit nachgesagt. Die wissenschaftliche Datenlage ist allerdings nicht eindeutig. Laut manchen Studien beugen sie einigen der wichtigsten Krebsarten wie Darmtumoren vor, anderen zufolge begünstigen sie sogar bösartige Geschwulste. Ähnlich verhält es sich mit Entzündungen, beispielsweise bei Rheuma und Schuppenflechte.
Tatsächlich bilden Omega-3-Fettsäuren den Rohstoff für jene körpereigenen Substanzen, die aktiv das Ende von Entzündungen einleiten. Doch der Neurologe Jan Schwab von der Berliner Charité hält es für keine gute Idee, möglichst viel davon zu essen: „Das ist zu unspezifisch.” Denn die für die Umwandlung der Säuren nötigen Stoffwechselreaktionen haben ihre Grenzen. Allerdings gilt es als gesichert, dass langkettige Omega-3-Fettsäuren das Risiko für bestimmte Fettstoffwechselstörungen, Bluthochdruck und Arteriosklerose senken. Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung empfiehlt deshalb, möglichst täglich 250 Milligramm langkettige Omega-3-Fettsäuren mit Fischmahlzeiten zu konsumieren, zumindest aber ein- bis zweimal wöchentlich. Fischölkapseln sind weniger empfehlenswert, denn bei Überdosierung drohen Nebenwirkungen, vor denen das Bundesinstitut für Risikobewertung warnt: etwa ein stärkeres Blutungsrisiko oder ein erhöhter Cholesterinspiegel.
