Die späte Karriere eines kleinen Moleküls. Stickstoffmonoxid (NO) ist ein Giftgas – und gleichzeitig unverzichtbar für das Leben. Es reguliert den Blutdruck, hilft beim Lernen und richtet den Penis auf. Möglicherweise bekämpft es auch Krebszellen. Die Pharmaforschung versucht, den Tausendsassa zu bändigen.
Stickstoffmonoxid atmet man besser nicht ein. Gasmasken und ausreichende Lüftung sind auch beim Experimentieren mit kleinen Mengen ein unbedingtes Muß”, warnt der Merck-Index, eine Art Giftbibel für Labors. Weil die Abgase aus Verkehr und Industrie ständig eine Spur des farblosen Stickstoffmonoxids unter unsere Atemluft mischen, fehlt das nur aus einem Stickstoff(N)- und einem Sauerstoff (O)-Atom bestehende Gas in keiner Aufstellung über Umweltschadstoffe: Es ist Rohstoff für Smog und Sauren Regen. In hohen Konzentrationen inhaliert, verätzt das aggressive Stickstoffmonoxid (NO) die Atemwege und blockiert den für den Sauerstofftransport lebenswichtigen roten Blutfarbstoff – kurz: NO ist ein Giftgas.
Ein starkes Gift
Allerdings eines mit einer zweiten Identität: 1987 wies eine Gruppe von Kreislaufspezialisten um Salvador Moncada von den Wellcome-Forschungslabors in Beckenham (England) nach, daß nicht nur qualmende Motoren, sondern auch der menschliche Körper Stickstoffmonoxid erzeugt. Das war der Startschuß für eine beispiellose Karriere “vom Aschenputtel zur mächtigen Königin der Kommunikation und Verteidigung”, wie es die Redakteure des Wissenschaftsmagazins Science formulierten.
Produziert wird NO von der innersten Wandschicht der Blutgefäße, dem Endothel. Diese Auskleidung des Adernetzes ist zwar nur eine Zellschicht dick, würde aber – flach ausgebreitet – sechs Tennisplätze bedecken. Sie dünstet laufend einen leichten NO-Nebel aus, der Gefäßdurchmesser, Blutdruck und Blutgerinnung reguliert. Ein zusätzlicher Hauch von NO – an der richtigen Stelle freigesetzt – läßt den Penis erigieren. Im Gehirn stellen dünne NO-Schwaden enge Kontakte zwischen Nervenzellen her, die vermutlich die Grundlage unseres Gedächtnisses sind.
Wandzellen als NO-Fabrik
Aktuelle Befunde deuten jedoch darauf hin, daß die NO-Produktion im Gehirn entgleisen kann – beispielsweise nach einem Schlaganfall. Dann, so der Verdacht der Neurologen, bringt das Gas Nervenzellen um. Daß NO durchaus ein Gift ist, beweist tagtäglich ein Heer weißer Blutzellen: Bei Infektionen dienen den Makrophagen dichte Wolken des aggressiven Sückstoffmonoxids als “Kampfgas” gegen Bakterien und Pilze – und vielleicht auch gegen Krebszellen.
Das sind vielseitige Aufgaben für ein schlichtes Gas, in dem viele Wissenschaftler den Methusalem unter den Botenstoffen des Körpers sehen. Nicht nur die Säugetiere, sondern auch Vögel, Fische, Frösche und sogar Krebse – die sich schon vor 500 Millionen Jahren von der Entwicklungslinie der Wirbeltiere getrennt haben – nutzen NO zur Regulation ihrer Körperfunktionen.
Ein schlichtes Gas mit vielen Aufgaben
Die “NO-Synthase”, das Enzym, mit dessen Hilfe das Gas in den Körperzellen erzeugt wird, gehört vermutlich zu einer Gruppe von Proteinen, deren Ursprünge sogar 3,5 Milliarden Jahre zurückreichen. Damals gehörte die Erde noch ausschließlich den Bakterien, in deren Stoffwechsel NO auch heute noch eine Rolle spielt. Möglicherweise stammt das Gas also aus dem chemischen Grundbaukasten des Lebens.
Daß NO trotz seiner Vielseitigkeit lange durch die Maschen der Forschung schlüpfen konnte, ist wohl vor allem seiner Winzigkeit zuzuschreiben. Bis 1987 waren alle Botenstoffe und Hormone als recht große und knifflig geformte Moleküle identifiziert worden – häufig Aminosäuren oder Proteine. Diese Signalstoffe übermitteln ihre Befehle, indem sie sich wie ein Schlüssel in das Schloß eines empfangsbereiten Rezeptors einpassen.
Zu unscheinbar für die Forschung
Schon seit dem Beginn der achtziger Jahre hatten Labors auf der ganzen Welt versucht, einen besonders begehrten Schlüssel in die Hand zu bekommen, der unter anderem den Blutdruck reguliert. Man wußte: Er wird von den Zellen des Endothels ausgeschieden und veranlaßt die angrenzende glatte Gefäßmuskulatur, sich zu entspannen und dadurch das Gefäß zu erweitern. Aber weder der Botenstoff noch ein Rezeptor auf den Muskelzellen ließ sich identifizieren. Erst nach sieben Jahren Versuch und Irrtum löste die Gruppe um Salvador Moncada das Rätsel – der Stoff dem man mangels anderer Kennzeichen den umständlichen Namen “endothelium-derived relaxing factor” (EDRF, deutsch: vom Endothel stammender Entspannungsfaktor) gegeben hatte, ist NO.
Das Gas wird vom endothe beispielsweise dann produziert, wenn die Wandzellen zu starken Strömungskräften ausgesetzt sind, weil der örtlich Blutdruck zu hoch ist. Damit ist NO Teil eines Regelkreises, mit dem sich auch die Blutgefäße im kleinen Zeh eigenständig auf wechselnde äußere Bedingungen einstellen und für eine optimale Blutverteilung sorgen können. Wie die Endothelzellen ihre Belastung messen, ist noch unklar. Letztlich führen wohl Scherkräfte des Blutstroms, aber auch bestimmte Hormone, dazu, daß im Inneren der Zellen die Leistung der NO-Synthasen verstärkt wird und die Enzyme einige hundertausend NO-Moleküle zusätzlich herstellen.
Regulator für den Blutdruck
Rohstoff für die Gasproduktion ist die stickstoffhaltige Aminosäure Arginin, an die das Enzym molekularen Sauerstoff ankoppelt. Pro Arginin-Molekül wird schließlich ein Molekül NO abgespalten, während der große Rest der Aminosäure in ein Recyclingverfahren eingeschleust wird.
Das zweiatomige Gas ist zu klein für die übliche Schlüssel-Schloß-Zeremonie anderer Botenstoffe. NO bindet nicht an ein Rezeptor-Molekül auf der Zelloberfläche, das dann den Kontakt ins Zellinnere weitermeldet, sondern geht gleich sam durch Wände. Die aus fett-ähnlichen Molekülen und Proteinen aufgebauten Zellwände bieten genügend Lücken, durch die NO schlüpfen kann. Auf diese Weise diffundiert das Gas aus der Endothelzelle heraus und in die nächste Muskelzelle hinein.
NO mogelt sich durch
Viel weiter kommt es nicht. NO ist wegen seiner ungeraden Zahl an Elektronen ein Radikal und chemisch so angriffslustig, daß es mit einer Halbwertszeit von nur fünf bis zehn Sekunden mit Sauerstoff und Wasser zu wirkungslosem Nitrat reagiert. Das meiste NO verläßt so am Ende den Körper als Salzspur im Urin.
Doch bevor sie vom Sauerstoff abgefangen werden, hatten die NO-Moleküle für kurze Zeit mit einem anderen Zellbestandteil Kontakt: mit Eisen-Ionen. Eisen und NO ziehen sich gegenseitig an wie zwei Magnete. Diese Anziehungskraft ist es wohl, die dem Giftgas überhaupt eine biologische Karriere ermöglicht hat: NO bietet eine elegante Möglichkeit, eisenhaltige Enzyme unmittelbar zu beeinflussen.
Wie das geschieht, zeigt die “Guanylat-Zyklase”, die derzeit am besten untersuchte Partnerin des NO. In Abwesenkeit von NO ruht sie. Das Reaktionszentrum des Enzyms ist arbeitslos, weil das Eisen-Ion – genauer: die sperrige Halterung, in der das Eisen sitzt wie ein Edelstein in einer Fassung – dem Rohstoff Guanosin-Triphosphat (GTP) den Zugang versperrt. Durch den Kontakt mit NO wird das Eisen für kurze Zeit aus seiner Fassung gezerrt und das Reaktionszentrum freigegeben: Das Enzym produziert aus GTP einen Schwall des zyklischen Guanosin-Monophosphats (cGMP), nach dem es seinen Namen trägt.
Enzyme im Griff
GMP wiederum steht an der Spitze einer Signalkaskade, die schließlich zur dosierten Erschlaffung der Muskelzellen führt. Die chemische Reaktivität des Gases, die auch für seine Negativkarriere als Umweltgift verantwortlich ist, macht es zu einem idealen Regulator der Muskulatur in den Blutgefäßen: Sie läßt NO gerade genügend Zeit, dort zu wirken, wo es hergestellt wird, während schon wenige Millimeter entfernte Gefäßabschnitte außerhalb seiner Reichweite liegen. Dennoch wird das gesamte Gefäßsystem durch NO ständig in einem fein dosierten Spannungszustand ausbalanciert, wie ein einfaches Experiment belegt: Hemmt man nämlich die Produktion des Gases, steigt der Blutdruck wegen der zusammensurrenden Muskelschicht der Gefäße schnell um bis zur Hälfte an.
Tatsächlich haben Ärzte – ohne daß sie es wußten – bereits seit über hundert Jahren die Partnerschaft zwischen NO und der Guanylat-Zyklase therapeutisch genutzt. Nitroglycerin und andere stickstoffhaltige “Nitrate” (eine chemisch nicht ganz exakte Bezeichnung) sind eine lange bekannte Gruppe von Medikamenten, die heute vor allem gegen Angina pectoris und Herzinfarkt eingesetzt werden, wo verengte Blutgefäße eine lebensbedrohende Gefahr sind. Diese Medikamente wirken, indem sie NO freisetzen. Die Entdeckung, daß die Gefäße von Patienten mit Bluthochdruck, Gefäßverkalkung und Diabetes weniger NO produzieren, hat die Entwicklung neuer NO-freisetzender Medikamente stürmisch angefacht.
Nitroglyzerin als Medikament
Gelänge es, ein solches Medikament örtlich gezielt einzusetzen, stünde auch die Behandlung von Impotenz vor einem Durchbruch. Denn 1992 fand eine Gruppe um den Neurobiologen Solomon Snyder von der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore heraus, daß NO die Erektion des Penis auslöst. Produziert wird es dazu jedoch nicht vom Endothel, sondern von speziellen Nervenzellen. Sie nehmen direkten Kontakt mit den Arterien auf, die dem Penis seine Blutration zuteilen.
Normalerweise läßt die kontrahierte Muskelhülle dieser Arterien nur wenig Blut in die Schwellkörper des Gliedes fließen. Aber nach einem elektrischen Reiz aus dem Sexualzentrum setzen die Nervenzellen NO-Wolken frei. Die Gefäßmuskulatur erschlafft, und durch die freigegebenen Arterien richtet ein Blutstrom den Penis auf. Mit lokal wirkenden NO-Medikamenten könnte man also Patienten helfen, bei denen mangelnde Stickstoffmonoxid-Produktion die Ursache von Potenzproblemen ist.
Daß dieses Gas eine Rolle als Botenstoff von Nervenzellen, als Neurotransmitter also, spielen könnte, war jedoch zuerst für das Gehirn vermutet worden. Daraufhin hatte Solomon Snyders Forschungsteam 1990 mit spezifischen Antikörpern auch im Gehirn nach der NO-Synthase gesucht. Fündig wurde die Gruppe unter anderem im Kleinhirn und im Hippocampus, der eine wichtige Rolle beim Abspeichern von Gelerntem spielt. Mitterweile gibt es weitere Hinweise, daß NO ein Transmitter ist, mit dem Nervenzellen die Stärke ihrer Verbindungen untereinander erhöhen können, um Gedächtnis aufzubauen.
NO im Kopf
Dennoch gibt es heute mehr Fragen als Antworten zur Rolle des NO im Gehirn. In der Großhirnrinde, wo Erinnerungen hauptsächlich gespeichert werden, besitzen nur ein bis zwei Prozent der Zellen die NO-Synthase. Zur Überraschung der Neurologen erkannten sie in diesen Zellen alte Bekannte: Die weitverzweigten Nervenzellen waren schon vor Jahrzehnten aufgefallen, weil sie nach Schlaganfällen zu den wenigen Überlebenden in der betroffenen Gehirnregion gehören. Auch bei der Alzheimerschen Krankheit sind in bestimmten Gehirnabschnitten bis zu 95 Prozent der Zellen zerstört, doch die NO-Zellen bleiben unangetastet.
Die Neurologen halten das nicht für Zufall: Möglicherweise sind NO-produzierende Nervenzellen sogar verantwortlich für das Massensterben unter ihren Nachbarn. Bei einem Schlaganfall etwa kommt es durch verstopfte Blutgefäße in einem Gehimbereich zu Sauerstoffmangel. Offenbar reagiert ein Teil der unterversorgten Zellen mit einer außergewöhnlich starken Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat. Glutamat ist jedoch ein sehr wirksamer Aktivator der NO-Synthase.
Zuviel Glutamat könnte also – so die Hypothese – zuviel NO zur Folge haben. Und bei hundertfach überhöhten NO-Konzentrationen überwiegt der toxische Charakter des Gases: Wahrscheinlich vergiftet eine Uberdosis des eisenliebenden Gases in den durch den Sauerstoffmangel an den Existenzrand gedrängten Nervenzellen ausgerechnet solche eisenhaltige Enzyme, die diese dringend zur Notversorgung mit Energie bräuchten.
Der Schuiß geht nach hinten los
Hinzu kommt, daß NO unter bestimmten Voraussetzungen sehr schnell mit Sauerstoff zu einigen der aggressivsten Stoffe reagieren kann, die die Chemiker kennen. Während die NO-Zellen jedoch eine wirksame Entgiftungsmaschinerie besitzen, sind ihre Nachbarn den ungewohnt hohen Gift-Konzentrationen hilflos ausgeliefert – erst werden wichtige Moleküle zerstört, schließlich stirbt die Zelle.
Unterstützt wird dieses Modell dadurch, daß Hemmstoffe der NO-Synthase im Tierversuch die Schäden nach einem Schlaganfall um 75 Prozent reduzieren können, während andererseits Arginin, die Ausgangssubstanz des NO, den Zelltod im Hirn noch verstärkt.
Den Beleg dafür, daß NO in hohen Konzentrationen tatsächlich ein tödliches Zellgift sein kann, liefert das Immunsystem. Aktiviert durch den Kontakt mit Bakterien können auch Makrophagen – in der Körperabwehr die Zellen fürs Grobe – eine zweite Enzym-Variante der NO-Synthase herstellen. Anders als in Gehirn und Endothel produziert dieses Molekül während seiner gesamten Lebenszeit von ein paar Tagen ständig mit voller Kraft NO. Die Konzentrationen liegen in Entzündungsherden dann tausendfach höher als im Endothel oder im Gehirn.
Tödlich für Bakterien – auch für Krebs?
Auch hier ist noch nicht völlig klar, ob NO Bakterien und Krebszellen direkt schädigt oder indem es Sauerstoff “scharf macht” – vermutlich überleben aber auch Makrophagen und benachbarte gesunde Zellen diese lokale Kampfgaswolke nicht lange. Dennoch, Beim Schlaganfall überleben nur die NO-Zellen so meint der Immunologe Carl Nathan von der Cornell University in New York, lohnt sich der kompromißlose Einsatz des Gases: “NO ist klein, Membranpermeabel und sehr reaktiv. Gegen solch ein Gift können Erreger nur schwer ein Gegenmittel entwickeln.”
Mittlerweile hat das bemerkenswerte NO – es wird auch von Leber, Niere, Lunge und der Netzhaut des Auges hergestellt – Forscher zahlreicher Fachrichtungen vereint. Bei den Nervenspezialisten ist NO derzeit so in Mode, daß “es praktisch hinter jedem unerklärten Phänomen in der Neurobiologie vermutet wird”, überspitzt es der kanadische Neurologe Steven Vincent.
Schon wird indes darüber spekuliert, ob im Gehirn weitere Gase auftreten. Erster Kandidat ist Kohlenmonoxid (CO): Enzyme zu seiner Erzeugung sind in der Tat in bestimmten Gehirnregionen nachweisbar, und wie NO bindet auch CO an Eisen. Und noch eine Gemeinsamkeit besteht: Auch das giftige Kohlenmonoxid atmet man besser nicht ein.
Steckbrief NO
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein Giftgas – und gleichzeitig unverzichtbar für das Leben. Es reguliert den Blutdruck, hilft beim Lernen und richtet den Penis auf. Möglicherweise bekämpft es auch Krebszellen. Die Pharmaforschung versucht, den Tausendsassa zu bändigen.
Klein und kurzlebig ist das Molekül Stickstoffmonoxid (NO), und bei der Suche nach den Substanzen, die die Funktionen des Organismus steuern, hat man es lange übersehen. Das zweiatomige NO wird von der inneren Wand der Blutgefäße produziert und sorgt zum Beispiel dafür, daß sich die Gefäßwände entspannen und der Blutdruck sinkt.
Zum “Molekül des Jahres” kürte 1992 die Fachzeitschrift Science das Stickstoffmonoxid: “Just say NO.”
Nitro gegen Herzschmerzen
Wirksamer Bestandteil des komplexen Kreislauf-Medikaments ist nur die kleine NO-Gruppe.
Zentnerweise sollen manche Ärzte im 18. Jahrhundert das Nitrat Salpeter verordnet haben – als universales Heilmittel gegen allerlei Gebresten, angefangen von der Wundbehandlung über den Kopfschmerz bis hin zur Impotenz. Alfred Nobel, der Stifter des gleichnamigen Forschungspreises, wurde gegen seine Herzschmerzen mit Nitroglycerin behandelt, das ein wesentlicher Bestandteil des von ihm erfundenen Sprengstoffs Dynamit ist. Aber was da wirkte und auf welche Weise, das ist den Medizinern erst seit wenigen Jahren bekannt. Im vergangenen Sommer vergab das Ärzteblatt “Münchener Medizinische Wochenschrift” seinen jährlichen Arzneimittelpreis an die Nitrate, respektive an die führenden Hersteller pharmazeutischer Nitrate in Deutschland: die Firmen Boehringer Mannheim, Pohl-Boskamp und Schwarz Pharma.
Über die bekannten Anwendungen hinaus versucht man derzeit, weitere Funktionen und Einsatzmöglichkeiten für den Alleskönner NO zu finden. Das lebhaft reagierende Molekül scheint auch bei immunologischen Abwehrprozessen eine Rolle zu spielen. Es könnte daher auch bei der Bekämpfung von Entzündungen, Allergien, Autoimmunkrankheiten – wie Rheuma oder einer bestimmten Diabetes-Form -, Infektionen und Tumoren wirksam eingesetzt werden. Eine Schlüsselfunktion hat NO auch bei den Gehirnfunktionen Lernen und Gedächtnis. Hier dient es zwischen den Nervenzellen als impulsverstärkender Botenstoff.
Klaus Koch
