Als er den angefärbten Schnitt aus dem Hirnstamm sah, fiel ihm die Kinnlade herunter. Ein zweifelsfreier Nachweis auf alzheimertypische Veränderungen bei einem Sechsjährigen? Das hatte er nicht erwartet. „Ich war enorm verblüfft. Das Ergebnis hat mich wirklich erschüttert”, sagt Heiko Braak. Es war im September vergangenen Jahres, als der an der Universität Ulm forschende Neuroanatom diese Entdeckung machte. Gemeinsam mit seiner Kollegin Kelly Del Tredici hatte er in Hirnpräparaten von unter 30-Jährigen nach Hinweisen auf die Erkrankung gesucht. „Wir hatten so ein Bauchgefühl, dass uns eine spannende Entdeckung erwarten könnte”, sagt Del Tredici.
Doch allein der Bauch hat die renommierten Forscher nicht zu den Untersuchungen veranlasst. In Expertenkreisen gab es seit einiger Zeit die Vermutung, dass die Erkrankung 40, 50 oder noch mehr Jahre im Körper allmählich voranschreitet, ohne dass Symptome auffallen. Heiko Braak war der Richtige, um nach Belegen zu suchen, denn in seiner mehr als 45-jährigen Tätigkeit als Neuroanatom hatte er eine umfangreiche Sammlung von Präparaten zusammengetragen: Hirnschnitte von verstorbenen Patienten jeglichen Alters. Nicht alle waren an einer Erkrankung des Gehirns gestorben, der sechsjährige Junge beispielsweise erlag einer Blutvergiftung. Die wissenschaftliche Neugier des Senior-Forschers wurde belohnt – denn: Der Sechsjährige blieb kein Einzelfall. Ein Achtjähriger und weitere im jungen Alter sollten folgen. Absolut eindeutig sei der Nachweis, betont Braak. Denn er hat das bei Alzheimer biochemisch veränderte, falsch gefaltete Tau-Protein nachgewiesen. Es steht mit Prozessen in Verbindung, die zum Zelltod führen. Die Krankheit kann also, zumindest manchmal, ganz früh beginnen und zudem weitaus langsamer voranschreiten, als bislang gedacht.
ZU VIELE CHROMOSOMEN
Dies bestätigte eine internationale Forschergruppe um den Neurologen Thomas Arendt von der Universität Leipzig. Die Wissenschaftler entdeckten im Hirn von Demenzkranken überdurchschnittlich viele sogenannte hyperploide Neuronen – Nervenzellen mit einem Mehrfachen der üblichen zwei Chromosomensätze. Die Forscher stellten komplizierte Berechnungen über die Häufigkeit dieser Neuronen in bestimmten Stadien der Demenzerkrankung an und verglichen die Werte mit denen von Gesunden. Dabei kam ans Licht, dass ein überdurchschnittlicher Anteil solcher Neuronen wohl bereits im Kindesalter entsteht – ein früher Hinweis auf eine spätere Alzheimer-Symptomatik. Einige Forscher stellen jetzt die Frage, ob das große Vergessen womöglich angeboren sein könnte. Mit seinen neuen Erkenntnissen zu Alzheimer bringt Heiko Braak die Wissenschaft nicht zum ersten Mal ein großes Stück voran. Sein Arbeitsgebiet sind die neurodegenerativen Erkrankungen. Der 74-Jährige gilt international nicht nur als einer der großen Protagonisten der Alz- heimer-, sondern auch der Parkinson-Forschung (siehe auch das Interview ab S. 32). Derzeit deutet vieles darauf hin, dass bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen sehr ähnliche Mechanismen im Krankheitsprozess ablaufen.
PARKINSON-ZEICHEN IM MAGEN
Aktuell findet sich Spannendes bei Parkinson: Man weiß, dass bei der Krankheit nicht, wie lange gedacht, nur die Schwarze Substanz im Hirnstamm, die Substantia nigra, betroffen ist, sondern dass auch viele Teile des Nervensystems geschädigt sind. Die Zellen der Substantia nigra produzieren den Botenstoff Dopamin, der unter anderem für die Kontrolle von Muskulatur und Bewegungen wichtig ist. Fällt Dopamin durch das fortschreitende Absterben jener Hirnzellen aus, führt das zu den typischen motorischen Symptomen der Erkrankung: zu Muskelsteifheit, verzögerten Bewegungsabläufen, Zittern der Gliedmaßen. Doch damit ist das Krankheitsgeschehen wohl nicht vollständig erfasst.
„Wir gehen anhand unserer Befunde inzwischen davon aus, dass die Parkinsonsche Erkrankung im Nervensystem des Magen-Darm-Trakts ihren Ausgang nimmt”, erklärt Braak. Der Grund: Die für Parkinson typischen Einschlusskörper – sogenannte Alpha-Synuklein-Aggregate – lassen sich bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt der Erkrankung in Nervenzellen aller Teilabschnitte des Magens nachweisen. Das Sensationelle präsentiert Heiko Braak dann beinahe beiläufig: „Die Krankheit könnte ausgelöst werden durch einen Erreger, der von außen in diesen Teil des Nervensystems eindringt und den Prozess in Gang bringt.” Die Erkrankung breite sich dann entlang der Nervenbahnen bis ins Gehirn aus. Einige seiner Vermutungen hat der renommierte Wissenschaftler schon vor Jahrzehnten formuliert.2003 publizierte er erstmals gesammelte Erkenntnisse. Seine Fachkollegen hätten diesen Ansatz zunächst „eher nicht” verfolgt, merkt er trocken an. Doch das habe sich inzwischen geändert.
Die meisten Parkinson-Patienten leiden unter der sporadischen – spontan auftretenden – Form, von der man bislang nicht weiß, was sie ursächlich auslöst. Eine Rolle könnte spielen, meint Braak, dass das Nervengeflecht des Magen-Darm-Trakts eine besondere Schwachstelle ist: Es eigne sich besonders gut als Eintrittsort. Das zeige dessen Aufbau und Lage: Einzelne Fortsätze von Nervenzellen (Axonen) dringen durch die Muskelschicht der Magenschleimhaut bis in die Bindegewebsschicht vor und enden zwischen den schlauchförmigen Magendrüsen. Dort liegen die Axone nur wenige Mikrometer von der inneren Oberfläche des Magens entfernt. Im Normalfall hilft Nervenzellen diese Nähe, wichtige Stoffe aufzunehmen. Und eben das könnte sich ein Krankheitserreger zunutze machen: Er könnte auf diesem Weg in die Nervenzelle eindringen. Über miteinander verbundene Nervenzellen würde der Prozess dann allmählich weiterlaufen, argumentiert das Ulmer Forscherteam.
ENTLANG DER NERVENLINIE
Bestätigung kam unlängst aus Dresden. Eine Forschergruppe um Francisco Pan-Montojo zeigte am Beispiel von Mäusen, dass Parkinson in der Tat im Magen-Darm-Trakt beginnen könnte. Die Wissenschaftler verabreichten den Nagern sechs bis zwölf Wochen lang ein Pestizid über eine Magensonde. Sie achteten dabei darauf, dass der Stoff nicht ins Blut der Tiere gelangte, sondern wirklich nur den Magen als Eintrittsort hatte. Tatsächlich zeigten Gewebeuntersuchungen später nahezu dieselbe Verteilung von Alpha-Synuklein-Aggregaten wie bei Parkinson-Patienten. Die Proteinverklumpungen bildeten sich entlang einer Linie von Nervenzellen, die durch Synapsen miteinander verbundenen waren. Diese Linie zog sich von Teilen des Nervensystems des Darms bis in die Substantia nigra.
„Es zeigten sich vergleichbare Entzündungsreaktionen wie bei Menschen, die an Parkinson erkrankt sind”, sagt Pan-Montojo. Demnach schleicht die Krankheit von der Peripherie des Nervensystems entlang bestimmter Nervenbahnen langsam ins Gehirn, erreicht dieses jedoch erst nach geraumer Zeit. Zudem beschränkt sich der Prozess im Nervensystem des Körpers wohl auf wenige „ empfängliche” Typen von Zellen. Braak erklärt: „Allein sie sind in der Lage, die Alpha-Synuklein-Einschlusskörper zu entwickeln.” Er und Kelly Del Tredici haben nur solche Nervenzellen als für den Parkinson-Prozess empfänglich identifiziert, die ein im Verhältnis zur Größe ihres Zellleibs langes und dünnes Axon und eine schwache Umhüllung des Axons mit einer Markscheide haben beziehungsweise gar keine solche Umhüllung besitzen. Und genau diese schützende Hüllstruktur fehlt den Zellen im Nervengeflecht des Magen-Darm-Trakts.
INFEKTIÖSE PROTEINE
Was aber könnte dort den Startschuss geben? Pestizide, andere Gifte – das sei im Einzelfall nicht auszuschließen, ist immer wieder aus der Wissenschaft zu hören. Als wenig wahrscheinlich gilt dagegen, dass ein „klassischer” Erreger, etwa ein ansteckender Virus, der Initiator ist. Eher denkbar sei beispielsweise ein pathologischer Stoffwechselprozess beziehungsweise defekte Proteine, die selbst infektiös werden, meint Heiko Braak. „Geschützt im Mageninhalt könnte solch ein pathogener Erreger die Epithelschicht der Magen- oder Darmschleimhaut durchdringen und sich so Zutritt verschaffen in die Welt dahinter”, führt er aus. Dafür spricht seiner Ansicht nach, dass der Mageninhalt länger am Ort verbleibt und damit ausreichend Zeit ist für einen „Angriff”. Dazu komme, dass die Schleimhaut des Magens immer wieder einmal verletzt oder durch Erkrankungen angegriffen sei.
Auf der Suche nach dem Ursprung fällt ihm aber nicht nur der Magen ein. Auch die Nase käme als Eintrittspforte infrage. Der Nasenschleim ist eine Substanz mit ungewöhnlichen Eigenschaften: klebrig, lange haftend auf feuchten Oberflächen und zusammengesetzt aus Hunderten von Proteinen. Einmal verschluckt, wie es unbemerkt ständig geschieht, können die Eiweißbausteine mehrere Stunden im Magen zubringen. „Was, wenn sich durch einen induzierten oder körpereigenen Prozess eines dieser Proteine falsch gefaltet hat, in den Magen gelangt, sich dies vielleicht mehrfach wiederholt – und so die Parkinson-Kaskade in Gang kommt?” Spekulation? Sicher – aber eine, von der Heiko Braak glaubt, dass sie durchdacht werden sollte. Einen Namen gibt es dafür auch schon: „Doppeltreffer-Hypothese” – so benannt nach dem möglicherweise zweifachen Angriff über Nasen- sowie Magen- und Darmschleimhaut.
ZULETZT BILDEN SICH KLUMPEN
Wenn wirklich ein falsch gefalteter Proteinkomplex verantwortlich für die Entstehung der Krankheit wäre, dann würde das verdächtig an den Auslösemechanismus bei der Rinderseuche BSE oder anderen Prionen-Erkrankungen erinnern. Der Prozess bei Parkinson mutet in der Tat ähnlich an. Denn das für Parkinson relevante Alpha- Synuklein kann sich plötzlich von selbst falsch falten und aus der Alpha- in eine starre Beta-Faltblattstruktur übergehen. Warum, ist ungeklärt. Einmal entstandene Aggregate lagern sich mit anderen falsch gefalteten Molekülen zusammen und bilden schließlich große Eiweißklumpen, sogenannte Lewy-Körperchen. Diese können nicht mehr abgebaut werden und bleiben in der Nervenzelle liegen. Vieles deutet also derzeit darauf hin, dass Parkinson – auch – durch den Magen geht.
Dass die gefürchtete Hirnerkrankung Alzheimer auf ähnliche Weise in Gang gesetzt werden könnte, zeigte jüngst ein internationales Forscherteam um die Tübinger Wissenschaftler Yvonne Eisele und Mathias Jucker vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung und vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Tübingen. Ihnen gelang es, bei ursprünglich gesunden Mäusen alzheimer-typische Veränderungen im Gehirn auszulösen. Der Nachweis erfolgte, nachdem die Wissenschaftler krankmachendes Protein aus dem Gehirn betroffener Tiere in den Bauchraum gesunder Tieren injiziert hatten. Die Forscher verwendeten dazu das fehlgestaltete Beta-Amyloid-Protein, das bei Alzheimer als wesentlicher Faktor für die Entstehung der Erkrankung gilt und das im Gehirn die berüchtigten Plaques bildet.
ÄHNLICHKEITEN MIT BSE
„Die Mechanismen, die wir bei unserer Alzheimer-Forschung beobachtet haben, ähneln denen von Prionen-Erkrankungen wie BSE”, sagt Mathias Jucker – auch wenn natürlich letztlich nicht nachgewiesen ist, dass die natürliche Übertragung des falsch gefalteten Proteins in vergleichbarer Weise bei Alzheimer stattfindet. Der gleiche Proteinkomplex, über Mund, Nase, Augen oder direkt ins Blut gegeben, löste übrigens keine Erkrankung bei den Mäusen aus – ein Unterschied zur Rinderseuche BSE. „Dennoch halte ich es für möglich, dass bestimmte krankmachende Protein-Aggregationen, wie man sie auch von anderen neurodegenerativen Erkrankungen kennt, durch Substanzen hervorgerufen werden können, die eigentlich ganz normal an der Peripherie des menschlichen Organismus vorkommen”, fügt Jucker hinzu.
Derzeit folgen Neuigkeiten zum Verständnis von Alzheimer in hoher Schlagzahl. Nur ein weiteres Beispiel: Wissenschaftler von der Universität Göttingen haben im Verbund mit Forschern aus Amsterdam, Berlin, Bonn, Helsinki und Uppsala eine Art passive Immunisierung entwickelt und erfolgreich an Mäusen getestet. Neu an ihrem Ansatz ist: Der Antikörper zielt gerade nicht auf die für Alzheimer typischen Eiweißablagerungen im Gehirn, die Plaques. Angriffsort ist vielmehr eine besondere Molekülstruktur, die das Eiweiß Pyroglutamat-Abeta ausbildet, erläutert der Göttinger Wissenschaftler Thomas Bayer. Bei Mäusen habe man nachweisen können, dass diese Form der Immunisierung zweifelsfrei wirke. Zuvor hatten die Forscher gezeigt, dass nicht die Plaques den Tod der Nervenzellen auslösen. Diese scheinen vielmehr eine Art Mülleimer für das giftige Abeta-Eiweiß zu sein. Die zerstörerische Kaskade beginne bereits viel früher und werde im Inneren der Nervenzelle in Gang gesetzt, erläutert Bayer. „Unsere Antikörper, die wir für die passive Impfung nutzen, sind weltweit die Ersten, die eine lösliche, besonders zerstörerische Abeta-Variante erkennen”, führt er aus. Sie heften sich an diese giftige Eiweißvariante an, sodass diese anschließend von Fresszellen unschädlich gemacht beziehungsweise über die Blut-Hirn-Schranke ausgeschleust werden kann. Wenngleich eine Heilung auf diesem Weg vermutlich nicht möglich ist, hofft man doch darauf, dass sich das Fortschreiten der Erkrankung zumindest verlangsamen lässt. Erste Tests an Menschen sollen in zwei Jahren beginnen.
ZUR URSACHE VORDRINGEN
Lassen sich für die beiden wichtigsten neurodegenerativen Erkrankungen Alzheimer und Parkinson künftig bessere Prognosen stellen? Wie weit ist der Weg vom Verständnis der Krankheitsmechanismen zu besseren Therapien? Spielen Infektionen eine Rolle – und falls ja, was ist die Eintrittspforte? Der Rahmen für neue wissenschaftliche Herausforderungen ist groß. „ Wenn einer Krankheit eine Infektion zugrunde liegt, besteht ja die Hoffnung, dass sie sich irgendwann sehr gut bekämpfen lässt”, meint Kelly Del Tredici. In jedem Fall verbreitert sich das Spektrum therapeutischer Ansätze. Dem pflichtet Heiko Braak bei: Es wäre endlich eine Behandlung der Ursachen möglich, nicht länger nur der Symptome. ■
Christian Jung beschäftigt das Thema auch persönlich: Im bdw-plus „Lebenswert” (1/2011) schrieb er über seine Parkinson-Erkrankung.
von Christian Jung (Text) und Wolfram Scheible (Fotos)
KOMPAKT
· Neuroanatomen haben Hinweise darauf gefunden, dass degenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson nicht im Gehirn beginnen, sondern an der Peripherie des Körpers.
· Tierversuche bestätigten den Verdacht: Bei gesunden Mäusen entstanden Alzheimer-Symptome im Gehirn, nachdem Forscher ihnen fehlgestaltete Proteine erkrankter Tiere in den Bauchraum injiziert hatten.
