Seit Jahrhunderten kommt der Pflanzenstoff Chinin gegen Malaria zum Einsatz. Obwohl inzwischen auch synthetische Medikamente zur Verfügung stehen, spielt das Naturprodukt weiterhin eine wichtige Rolle, da es zu weniger Resistenzen führt. Gewonnen wird Chinin aus der Rinde des in Südamerika heimischen Chinarindenbaums (Cinchona spp.). Bislang werden die Bäume eigens zu diesem Zweck auf tropischen Plantagen kultiviert, ihre Rinde geerntet und die Wirkstoffe in einem aufwendigen industriellen Prozess isoliert. Eine biotechnologische Herstellung wäre zwar effizienter und nachhaltiger, war allerdings bisher nicht möglich. Der Grund: „Trotz der Bedeutung der Chinarindenalkaloide war bislang weitgehend unbekannt, wie Pflanzen diese strukturell komplexen Moleküle herstellen“, berichtet ein Team um Blaise Kimbadi Lombe vom Max-Planck-Institut für chemische Ökologie in Jena.
Syntheseweg nachverfolgt
Nun haben Lombe und seine Kollegen das Geheimnis des Chinarindenbaums gelüftet. Dazu vollzogen sie Schritt für Schritt nach, wie die Pflanze ihre Inhaltsstoffe über verschiedene Zwischenprodukte hinweg synthetisiert. Bekannt war bereits das erste Zwischenprodukt, ein Alkaloid namens Corynantheal. „Konkret wollten wir wissen: Wie erfolgt die Umwandlung des Corynantheal-Gerüsts und welche Enzyme katalysieren diesen Prozess? Können diese Enzyme verwendet werden, um Cinchona-Alkaloide in einem Modellorganismus einfach, schnell und kontrolliert herzustellen? Und können diese Enzyme verwendet werden, um neue Cinchona-Alkaloid-Analoga herzustellen, die in der Natur nicht vorkommen?“, erklärt Lombes Kollege Tingan Zhou.
Auf der Suche nach Antworten markierten die Forschenden die Vorläuferstoffe des Chinins mit Isotopen, sodass sie ihren Weg und ihre Umwandlungen nachverfolgen konnten. Auf diese Weise identifizierten sie drei weitere, bislang unbekannte Zwischenprodukte auf dem Weg zu den fertigen Wirkstoffen. Mit Hilfe genetischer Analysen fanden sie zudem die Enzyme, die für die Umwandlung dieser Zwischenprodukte verantwortlich sind.
Grundlage für biotechnologische Produktion
„Die Entdeckung der für die einzelnen Schritte benötigten Gene ermöglicht die biosynthetische Umwandlung bekannter Ausgangsstoffe zu Chinin und weiteren bedeutsamen Inhaltsstoffen des Chinarindenbaums“, berichten die Forschenden. Übertrugen sie die Gene in eine modifizierte Tabakpflanze als Modellorganismus, stellte diese die gewünschten Substanzen her. „Unsere Studie ist ein weiterer Beweis dafür, dass die Natur die beste Chemikerin ist“, sagt Lombes Kollegin Sarah O’Connor. „Die entdeckten Enzyme eröffnen vielfältige Perspektiven, darunter die biotechnologische Herstellung medizinisch oder chemisch wertvoller Verbindungen.“
Neben Chinin lassen sich auf diese Weise auch weitere medizinisch oder wirtschaftlich bedeutsame Wirkstoffe des Chinarindenbaums herstellen, darunter Chinidin, ein Mittel gegen Herzrhythmusstörungen, sowie Cinchonidin, das als Katalysator in vielen chemischen Prozessen zum Einsatz kommt. Denkbar wären zudem weitere, nicht in der Natur vorkommende Variationen mit ähnlicher Molekülstruktur, die ebenfalls als Arzneimittel dienen könnten. „Unsere Erkenntnisse lösen nicht nur ein seit langem bestehendes biochemisches Rätsel, sondern bilden auch die Grundlage für die nachhaltige Produktion von Chinarindenalkaloiden“, fasst das Team zusammen.
Quelle: Blaise Kimbadi Lombe (Max-Planck-Institut für chemische Ökologie, Jena) et al., Nature, doi: 10.1038/s41586-026-10227-x
