Schatzsuche im Boden

Die Entdeckung neuer Wirkstoffe ist gerade bei Myxobakterien am wahrscheinlichsten, denn im Gegensatz zu anderen Naturstoffproduzenten wurden sie in der Vergangenheit deutlich weniger erforscht. Außerdem pflegen sie einen für Bakterien sehr ungewöhnlichen Lebensstil, erklärt Krugs Kollegin Chantal Bader: „Um Nährstoffe zu finden, machen sie gezielt Jagd auf andere Mikroorganismen und benutzen dabei ein Arsenal chemischer Waffen.“ Sie arbeitet als Pharmazeutin in der Abteilung Mikrobielle Naturstoffe am Helmholtz-Institut und hat damals die „Sample das Saarland“-Kampagne mitinitiiert. „Diese Moleküle sind die potenziellen Wirkstoffe, die wir suchen. Die Idee ist: Wenn Myxobakterien mit diesen Substanzen im Boden andere Bakterien töten, könnten wir sie so modifizieren, dass wir damit bakterielle Infektionen beim Menschen bekämpfen können.“

Vom Bodenbakterium zum Wirkstoff

Die Biodiversität ist riesig. Gerade in den artenreichen Lebensräumen – wie etwa naturnahen Gärten oder Wäldern – erhofft sich die Forschung spannende Entdeckungen, denn dort müssen sich Bakterien gegen Pilze, Parasiten, Viren und konkurrierende Bakterien durchsetzen und können entsprechende Abwehrmittel entwickelt haben. Es ist immer aufregend, wenn der Postbote einen Umschlag ins Institut bringt, erzählt Krug: „Im Labor machen wir keinen Unterschied: Es ist egal, ob die Bodenprobe von Forschenden oder Citizen Scientists stammt – jede hat das Potenzial, zur Entdeckung eines neuen, möglicherweise lebensrettenden Medikamentes zu führen.“ Deshalb wird jede Probe genau untersucht. Dafür starten die Forschenden mit einer Metagenomanalyse der Probe. Sie generiert einen mikrobiellen Fingerabdruck und erlaubt, die eingesandten Proben zu priorisieren. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler können so nämlich erkennen, ob sich in der Probe potenzielle Bakterien verstecken, die für sie besonders interessant sind. Danach werden die Bakterien isoliert und auf einer Nährstoffplatte angezüchtet. Dort teste das Team die Aktivität der Bakterienstämme gegen bestimmte bakterielle Erreger. Es gibt aber auch Projekte, in denen sie an Substanzen gegen Viren oder Parasiten arbeiten. Auf der Platte zeigt sich, ob und wie die gefundenen Bakterien andere abhalten.

„Manchmal bilden sie zum Beispiel einen Hemmhof um sich herum – sie drängen andere Bakterien zurück oder töten sie direkt ab. Das zeigt uns eine deutliche Bioaktivität.“ Die Forschenden untersuchen diese Bakterien dann genauer und versuchen herauszufinden, welche der produzierten Substanzen den beobachteten Effekt verursachen. Danach kommen sie auf verschiedene Untersuchungsstraßen, werden also unterschiedlichen Labortests und Analyseverfahren unterzogen – je nachdem, was das Screening ergeben hat: ein neues Bakterium, ein neuer Stoff, eine neue Wirkweise? „Ganz klasse sind: ein unbekanntes Bakterium und eine Wirksamkeit – das passiert ständig, mehrere Dutzend Mal pro Jahr“, sagt Krug. Dass aber hinter jeder Wirksamkeit eine bislang unbekannte Substanz steckt, passiert seltener: „Wir freuen uns über jeden einzelnen Fall – wenige pro Jahr.“ Diese sind dann aber so interessant, dass sie direkt von Mitgliedern der Abteilung übernommen und genauer untersucht werden. Dann stellt sich die Frage, ob und wie man an den Wirkstoff komme. Das rauszufinden, wird zur großen Aufgabe der fachübergreifenden Kollegenschaft. Darauf folgt dann noch das Up-Scaling, also das immer reinere und größere Zur-Verfügung-Stellen einer Substanz. Dann der lange, lange Weg zu den und durch die Studien, bis das Medikament schließlich in der Klinik landet. Krug und sein Team stehen ganz am Anfang dieses langen Prozesses.

Nicht nur Zukunftsmusik

Doch sie haben auch schon Naturstofffamilien mit vielversprechenden Aktivitäten gefunden, wie etwa die Thiamyxine. Sie wirken zum Beispiel gegen Viruserkrankungen. „Dass Thiamyxine antibiotisch wirkend, war uns bekannt. Neu haben wir entdeckt, dass sie auch gegen Viren wirksam sind – zum Beispiel gegen Coronaviren“, so Bader. Das könnte ein Startpunkt für die Entwicklung zukünftiger Wirkstoffe gegen SARS-CoV-2 und andere RNA-Viren sein, wie zum Beispiel solche, die das tropische Denguefieber auslösen. „Das Bakterium, das diese Stoffklasse produziert, wurde in unmittelbarer Nähe unseres Instituts gefunden. Manchmal kann der Ursprung für die Lösung globaler Probleme direkt vor der Haustür liegen.“

Ein weiterer Stoff, bei dessen Entdeckung Laien im Rahmen von Microbelix bzw. dessen Vorläufer aktiv beteiligt waren, ist die Klasse der Angiolame. Sie wirkt schwach antibiotisch, war bisher wegen ihrer schwachen Aktivität aber uninteressant. Aber: „Aus einer im Saarland gefundenen Bodenprobe haben wir neu entdeckt, dass diese Stoffe nicht nur gegen Bakterien helfen, sondern auch sehr aktiv gegen Malaria-Erreger wirken“, erzählt Bader.

Diese unerwartete Entdeckung war der Anschub, nach weiteren, bislang übersehenen Varianten und Wirkweisen dieser Stoffklasse zu suchen – zum Beispiel solchen gegen resistente Krankenhauskeime. Und es war der entscheidende Faktor, das anfänglich auf das Saarland beschränkte Projekt auf ganz Deutschland auszudehnen. „Die Ausweitung ermöglicht es uns, noch mehr Bodenproben zu erhalten und somit die Chance zu erhöhen, neue und interessante Naturstoffe zu entdecken“, so Bader.

Der große Wert der Beteiligung

„Wir konnten kaum voraussehen, dass wir so viel finden würden, und haben uns sehr gefreut, dass das Projekt derart Fahrt aufnimmt. Eigentlich ist es nicht üblich, dass man gerade mit Bakterien sympathisiert“, freut sich Krug. Vielleicht sporne es die Bürgerwissenschaftler auch an, Rückmeldung zur eigenen Bodenprobe zu bekommen; zu erfahren, was damit passiert und wie es damit weitergeht. Dafür sind die Tüten der Sammel-Kits extra mit Barcodes versehen, damit die Bürgerwissenschaftlerinnen und -wissenschaftler die Ergebnisse ihrer Bodenprobe nachverfolgen können. Und eine seltene Spezies, gar eine neue Art zu finden, sei schließlich eine hohe Auszeichnung. Was das Sammeln der Proben angeht, betrachten Forschende wie Daniel Krug und sein Team die Bürger längst als ihresgleichen.

Das Projekt wird mit seiner lückenlosen Dokumentation seit Beginn wissenschaftlichen Standards gerecht. Fundort und -zeit werden zum Beispiel für jede Probe genau in die Datensammlung eingetragen. Zwar lassen sich Bakterien als nachwachsende Bioressource in beliebiger Menge vermehren, aber im Zweifel muss ihre Herkunft überprüft werden können. Das Team hat sich im Institut in den vergangenen 15 Jahren eine einzigartige Stamm- und Substanzbibliothek aufgebaut: Mehr als 14.000 Myxobakterien lagern in den Gefrierschränken des HIPS, und die Sammlung von Tausenden Extrakten der Bakterienkulturen werde beständig erweitert und hinsichtlich ihrer Bio-Aktivitäten analysiert. Die Proben werden typischerweise bei minus 80 Grad Celsius eingefroren und können so auch noch nach vielen Jahren wieder aufgetaut und untersucht werden. Eine derart umfangreiche und große Datenbasis zu schaffen, ist nur durch die Beteiligung der Citizen Scientists möglich.

Das Projekt kann bereits jetzt als Erfolg gewertet werden: Rund 1.000 Teilnehmende haben bislang über 2.000 Proben eingesandt. Daraus konnten etwa 1.000 neue Stämme bestimmter, besonders gesuchter Bodenbakterien isoliert werden – vor allem Myxobakterien. Auch neue Wirkungsweisen einiger Naturstoffe wurden entdeckt. Ob sich das Projekt als echter Durchbruch erweist? Möglich. Die Suche nach vielversprechenden Wirkstoffen ist ein langer Weg, aber der Grundstein ist schon gelegt. //