Den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin teilen sich in diesem Jahr der 82-jährige Oliver Smithies von der University of North Carolina, sein ebenfalls in den USA lebender 70-jähriger Kollege Mario Capecchi vom Howard Hughes Medical Institute an der University of Utah und der 66-jährige Brite Martin Evans von der Cardiff University. Ausgezeichnet werden die drei Forscher für ihren Beitrag zu einer der wichtigsten gentechnischen Methoden: dem Gene Targeting. Mit Hilfe dieser Technologie können die sogenannten Knockout-Mäuse gezüchtet werden, in deren Genom ein bestimmtes Gen ausgeschaltet ist. Solche Tiere erlauben es, direkt zu beobachten, welche Funktion das betreffende Gen hat, und helfen dadurch, sowohl die normale Entwicklung eines Säugetiers als auch diverse Krankheiten zu verstehen. Die Arbeiten von Smithies, Capecchi und Evans seien so bahnbrechend gewesen, dass es schwierig sei, sich die moderne medizinische Forschung ohne das Gene Targeting vorzustellen, begründet das Nobelkomitee seine Entscheidung.
Die Erzeugung einer Knockout-Maus beginnt eigentlich in deren Elterngeneration: Aus einem Embryo in einem frühen Stadium, der sogenannten Blastozyte, werden embryonale Stammzellen isoliert, in die anschließend ein künstliches DNA-Stück mit einer defekten Version des zu modifizierenden Gens ? auch Ziel- oder Targetgen genannt ? eingeschleust wird. Dank eines natürlichen Vorgangs namens homologe Rekombination wird in einigen dieser Zellen eine der ursprünglich vorhandenen Kopien des Gens durch die eingefügte künstliche Variante ersetzt. Diese Zellen werden dann mit Hilfe eines doppelten Tricks von den anderen getrennt, vermehrt und in neue, unveränderte Blastozyten injiziert. Dort vermischen sie sich mit den bereits vorhandenen Stammzellen und bilden eine Art Mosaik, aus dem sich der Embryo entwickelt, der schließlich von einer Mäuse-Leihmutter ausgetragen wird.
Die Mäuse, die auf diese Weise entstehen, besitzen zwei Arten von Zellen: unveränderte und solche, in denen das Targetgen ausgeschaltet ist. Da sich diese Heterogenität auch auf die Keimzellen erstreckt, produzieren solche Mäuse auch zweierlei Arten von Nachkommen: solche, die aus den unveränderten Keimzellen entstehen und solche, die sich aus den veränderten Zellen bilden. Genau diese Tiere sind es, die für die Forschung interessant sind, denn bei ihnen ist das Targetgen in jeder Körperzelle ausgeschaltet.
Die Voraussetzung für diese Technik war die Entdeckung und Aufklärung der einzelnen Schritte. Capecchi wies beispielsweise nach, dass homologe Rekombination zwischen der DNA des Genoms und einem künstlichen Erbgutstück in Säugetierzellen überhaupt stattfindet. Fast zeitgleich gelang Smithies ebenfalls eine solche Kombination. Außerdem entdeckte er beim Versuch, defekte Gene zu reparieren, dass sich alle Gene im Erbgut als Targetgen eignen, unabhängig von ihrer Größe oder ihrer Aktivität. Die Vision, ihre Technik auch auf lebende Tiere zu übertragen, konnten die beiden Forscher jedoch noch nicht realisieren.
Das gelang erst durch die Kombination mit den Arbeiten von Evans: Er entdeckte 1981 die embryonalen Stammzellen, zeigte, dass sie genetisch verändert werden können und wies schließlich nach, dass die veränderten Zellen zur Keimbahn beitragen und damit an die Nachkommen weitergegeben werden. Damit waren alle Voraussetzungen geschaffen, und 1989 wurden die ersten Knockout-Mäuse geboren ? der Beginn einer ?neuen Ära der Genetik?, wie es das Nobelkomitee formuliert.
Seitdem wurde die Technologie weiter verfeinert, etwa durch das Einschleusen von Regulatorelementen, die das Ausschalten eines Gens nur in einem bestimmten Gewebe oder zu einer bestimmten Zeit ermöglichen. Außerdem gibt es mittlerweile auch so genannte Knockin-Mäuse, die ein zusätzliches, meist verändertes Gen in ihrem Erbgut tragen. Zudem existieren heute mehr als zehntausend verschiedene Knockout-Mäuse, und in nicht allzu ferner Zukunft soll es für jedes der gut 22.000 Mäuse-Gene ein entsprechendes Modell geben.
Die Technik ist deswegen so wichtig, weil sie bislang die einzige Möglichkeit bietet, Hypothesen zur Funktion einzelner Gene direkt zu überprüfen, schreibt das Nobel-Komitee in einem Kommentar. Auf diese Weise können vor allem die Ursachen von Krankheiten identifiziert werden, die durch eine Veränderung in einem einzigen Gen hervorgerufen werden, wie etwa Mukoviszidose, das Lesch-Nyhan-Syndrom oder verschiedene angeborene Herzkrankheiten. Aber auch komplexere Krankheiten wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck lassen sich mit dem Gene Targeting besser verstehen, da unter anderem geklärt werden kann, welchen Beitrag jedes einzelne der vielen beteiligten Gene leistet. Es sei zudem wahrscheinlich, dass auch zukünftige Therapieansätze für die Korrektur genetischer Defekte beim Menschen auf diesem Ansatz aufbauen oder zumindest von den Erfahrungen bei der Maus profitieren werden, so das Komitee.
Der Preis ist auch in diesem Jahr mit zehn Millionen schwedischen Kronen, etwa 1,1 Millionen Euro dotiert. Er wird traditionell am 10. Dezember, dem Todestag von Alfred Nobel, in Stockholm verliehen.
Ilka Lehnen-Beyel
