Amerikanische Wissenschaftler haben eine neue Form der Gentherapie entwickelt, um den Gendefekt in Lungenzellen von Mukoviszidosepatienten zu beheben. Die Methode greift in den Zusammenbau der Boten-RNA ein und korrigiert damit die fehlerhafte Bauanleitung des Mukoviszidose-Gens auf RNA-Ebene. Die Forscher der University of Iowa berichten über ihre Arbeit in der Januarausgabe des Fachjournals “Nature Biotechnology” (Bd. 20, S. 47).
Die Erbkrankheit Mukoviszidose beruht auf dem Defekt eines einzelnen Gens. Die bisherigen Versuche einer Gentherapie bestanden darin, vollständige intakte Genkopien mithilfe von Viren in die Lungenzellen einzuschleusen. Eine dauerhafte Heilung ist auf diese Weise noch nicht gelungen. John Engelhardt und seine Mitarbeiter wählten einen anderen Weg. Ihre Methode korrigiert den Gendefekt auf der Ebene der RNA.
Damit die Information eines Gens in die Bauanleitung für ein Protein überführt werden kann, wird zunächst von der gesamten DNA-Sequenz des Gens eine RNA-Kopie angefertigt. Diese Vorläufer-Boten-RNA enthält noch mehrere, nicht mehr benötigte Abschnitte. Durch das so genannte Spleißen werden diese herausgeschnitten und die übrig bleibenden Stücke aneinandergefügt. Die so entstehende reife Boten-RNA bringt schließlich die Bauanleitung für die Proteinproduktion in das Zellplasma.
Engelhardts Methode der Gentherapie besteht nun darin, in die Maschinerie des Spleißens kleine RNA-Moleküle einzuschmuggeln, damit sie anstelle der defekten Teile als Bauelemente für die reife Boten-RNA verwendet werden. Dazu schleusten die Forscher mithilfe von Adenoviren nur den Abschnitt des Mucoviszidose-Gens in Lungenzellen ein, der für die Genkorrektur nötig ist. Tatsächlich wurde ein Teil der RNA-Kopien dieser Mini-Gene anstelle der entsprechenden fehlerhaften RNA-Stücke in die Boten-RNA eingebaut. Nach dieser Behandlung tragen etwa zehn Prozent der gebildeten reifen Boten-RNA die korrigierte Information zur Produktion eines funktionstüchtigen Proteins. In Versuchen mit Mäusen, denen menschliches Mukoviszidose-Gewebe eingepflanzt wurde, stieg dadurch die Zellfunktion auf 16 Prozent des Normalwertes. Dieser Prozentsatz würde für Mukoviszidosepatienten bereits eine deutliche Verbesserung bedeuten.
Der Weg bis zur klinischen Anwendung ist aber noch weit, da die Effizienz der Genübertragung erhöht und eine mögliche Störung der Produktion anderer Proteine ausgeschlossen werden muss. Einen großen Vorteil ihrer Methode im Vergleich zum bisher durchgeführten Verfahren sehen die Forscher darin, dass die normale Regulation des veränderten Gens durch den gentechnischen Eingriff nicht gestört wird.
Joachim Czichos
