Forscher verändern das Erbgut und schaffen Moleküle, die kranken Menschen helfen können – aber auch große Gefahren bergen.
Das „Alphabet des Lebens” umfasst ganze vier Buchstaben: A, C, G und T, die Anfangsbuchstaben der Basen Adenin, Cytosin, Guanin und Thymin im DNA-Molekül. Ein mickriges Alphabet angesichts der Vielfalt des Lebens, doch offenbar völlig ausreichend. Dennoch reizt es Forscher seit Langem, das Alphabet des Lebens zu verändern, neue Buchstaben oder Buchstabenkombinationen einzufügen oder alte auszustreichen.
Dabei geht es weniger darum, neue Lebensformen zu schaffen, als um einen handfesten Nutzen: Die DNA ist wegen ihrer Fähigkeit zur Speicherung und Weitergabe von Informationen längst zu einem vielseitig einsetzbaren Rohstoff geworden. Gen-Forscher tauschen Teile der DNA aus oder verändern sie, um Bakterien dazu zu bringen, bestimmte Stoffe herzustellen. In der Medizin wird menschliche DNA in Bakterienzellen eingeschleust, um Proteine, Wachstumsfaktoren oder Hormone zu produzieren, die der menschliche Körper gut verträgt. In der Nanotechnologie dient DNA als vielseitiger Baustoff für Röhren, Gitter und Nanoroboter. In der Nahrungsmittelindustrie und der Umwelttechnik wird DNA eingesetzt, um Schadstoffe aufzuspüren.
Doch nicht immer hat die DNA für all diese Anwendungsbereiche die optimalen Eigenschaften: In der Bakterienzelle wird mühsam eingeschleuste fremde DNA zügig abgebaut. Medizinische Bakterienkulturen mit künstlich verändertem Erbmaterial sind – wie andere Bakterienkulturen auch – anfällig für Verunreinigungen mit Viren. Dazu kommt, dass die DNA selbst bei einfachen Bakterien sehr komplex ist. Könnte man ihre Struktur vereinfachen, würde das die Arbeit der Forscher sehr erleichtern. Nicht zuletzt hoffen manche Wissenschaftler, mithilfe der modifizierten DNA neue Einsichten in die komplexe Evolution des Lebens zu gewinnen.
Die DNA sieht gewöhnlich aus wie eine Wendeltreppe: an jeder Seite ein Geländer und dazwischen die Treppenstufen. An diesen Stufen – also den Buchstaben des Lebens – haben Forscher meist angesetzt, um medizinische Bakterienkulturen vor Virusinfektionen zu schützen oder um ein Vehikel zu finden, mit dem sich möglichst einfach DNA-Stücke in fremde Zellen transportieren lassen oder um DNA-Abschnitte länger vor den Abbauprozessen in der Zelle zu verschonen. Steven Benner und seine Arbeitsgruppe von der Foundation for Applied Molecular Evolution in Gainesville, Florida, waren die ersten, die das genetische Alphabet auf zwölf Buchstaben erweiterten. Andere Forschergruppen sind ihnen gefolgt.
Ein Team von Molekularbiologen um Vitor B. Pinheiro und Philipp Holliger von der University of Cambridge hat einen anderen Ansatz gewählt: Sie haben die Buchstaben gelassen, wie sie sind, und sich das Rückgrat der DNA vorgenommen – das Geländer der Wendeltreppe. Dieses besteht aus Phosphat- und Zuckermolekülen, genauer gesagt: aus dem Zucker Desoxyribose, für den das „D” in DNA steht. Diese Zuckermoleküle haben Holliger und Kollegen gegen andere ausgetauscht. Ersetzten sie die Desoxyribose zum Beispiel durch Arabinose, wurde die DNA zu ANA. Mit Anhydrohexitol wurde sie zu HNA.
Diese manipulierten Erbgutmoleküle nennen die Forscher XNAs: Xenonukleinsäuren. Der Begriff ist abgeleitet vom griechischen Wort „xenos”, was auf Deutsch „fremd” bedeutet. Die genetische Information selbst wird durch den Zuckeraustausch nicht verändert, denn die Reihenfolge der Basen A, C, G und T bleibt gleich. „Das ist wie beim Stein von Rosette”, erklärt Philipp Holliger. „Die gleiche Botschaft ist in mehreren Schriften verfasst.”
Und wie beim berühmten Stein von Rosette entpuppte sich die Übersetzung als das eigentliche Problem: Denn die XNAs sind für sich allein nur Baupläne, die niemand lesen kann. Wie die natürliche DNA benötigen sie die Unterstützung einer ganzen Maschinerie aus Enzymen, die dafür sorgt, dass sie sich vermehren können. Die Enzyme allerdings, die diese Arbeit für die DNA erledigen, tun dies nicht freiwillig für die XNAs. Ein wichtiger Teil der Forschungsarbeit bestand deshalb darin, spezielle Enzyme für die XNAs zu entwickeln.
Entscheidend dabei ist die Genauigkeit, mit der der Doppelstrang der DNA bei der Vermehrung aufgetrennt wird und die einzelnen Stränge wieder ergänzt werden. Dieser Prozess muss exakt genug für die Vererbung sein und zugleich ein wenig Raum lassen für Veränderung, ohne die es keine Evolution gibt. Dies gelingt den Londoner Forschern bisher nur auf einem Umweg: Die Basenreihenfolge eines XNA-Strangs wird dabei erst in einen DNA-Strang umkopiert, dann wird die DNA vervielfältigt und wieder in XNA umgeschrieben. Dieses komplizierte Verfahren gelingt mit einer Präzision von 95,0 bis 99,6 Prozent.
Auf diesem Umweg konnten die Forscher zeigen, dass HNA in der Tat fähig ist, einen Evolutionsprozess zu durchlaufen: Sie suchten über viele Generationen jeweils die HNA-Moleküle heraus, die sich am besten an ein bestimmtes Protein binden konnten. Deren Basenabfolge kopierten sie in DNA um, vervielfältigten sie und schrieben sie wieder in HNA um. Wiederum wählten sie die besten Proteinbinder aus, bis die HNA zu einem Spezialisten für die Erkennung dieses Proteins geworden war. „Die Natur legt keinesfalls fest, nur DNA oder RNA für die Evolution zu nutzen”, folgert Holliger. „Das ist zufälliges Erbe aus den Anfangstagen des Lebens.”
Der nächste Schritt könnte sein, DNA-Moleküle mit veränderten Basen und die XNAs der Londoner Forscher zusammenzubringen – also ein Molekül zu bauen, das sich in Geländer und Treppenstufen von der natürlichen Wendeltreppe unterscheidet. Bis dahin haben die Forscher noch eine ganze Reihe von Problemen zu lösen. Doch: „Auf lange Sicht gibt es keinen Grund, warum ein veränderter genetischer Code nicht in ein XNA-System integriert werden könnte” , verkündet Holliger optimistisch.
Einen konkreten Nutzen von XNAs versprechen sich die Forscher in der Medizin. Da sie genauso leicht wie DNA-Moleküle dazu gebracht werden können, sich an bestimmte Stoffe zu binden, könnten sie diese im Körper aufspüren und blockieren. Ein Medikament, das auf einem ähnlichen Prinzip beruht, ist bereits auf dem Markt: Macugen der Firma Pfizer besteht aus einsträngigen RNA-Molekülen, die direkt in den Augapfel gespritzt werden. Dort blockieren sie ein Enzym, das an der Entstehung der feuchten Makuladegeneration beteiligt ist.
Forscher experimentieren mit verschiedenen Verfahren, die Lebensdauer solcher RNA-Moleküle im Körper zu verlängern. Hier kommt die zweite interessante Eigenschaft der XNAs ins Spiel: Wegen ihrer für die Zelle fremden chemischen Zusammensetzung widerstehen sie den Abbauprozessen im Körper deutlich besser, können als Medikament also länger wirken.
Dann ist da noch die Frage nach dem Ursprung des Lebens. Das Erbmolekül DNA ist so komplex, dass Forscher annehmen, es müsse vor mehr als 3,5 Milliarden Jahren einfachere Vorläufer gehabt haben. Ein Kandidat dafür ist die Ribonukleinsäure, RNA, die heute beim Ablesen der DNA eine zentrale Rolle spielt.
Doch die Ribose, der Zucker der RNA, ist ein Fünffachzucker und chemisch ebenso komplex wie die Desoxyribose der DNA. Ein Vierfachzucker könnte viel einfacher entstanden sein, etwa indem sich zwei Zweifachzucker zusammenlagerten. Das macht TNA, die den Vierfachzucker Threose enthält, zu einem interessanten Kandidaten. „DNA und RNA waren vielleicht nicht die ersten und sind vielleicht auch nicht die einzigen Möglichkeiten im Kosmos, genetische Informationen zu speichern”, meint Holliger.
Ohne die gute alte DNA geht bislang allerdings gar nichts. Und das könnte ein Problem sein: XNAs müssen in DNA umgewandelt werden, um sich zu replizieren. Was verhindert, dass sie sich auf diesem Weg in das natürliche Erbgut einschleichen? „Noch findet das alles im Reagenzglas statt, nicht in lebenden Organismen”, beruhigt Holliger. Und wenn es einmal möglich sein sollte, die XNAs in Lebewesen zu bringen – die sich dann auch noch ohne kompliziertes Umkopieren auf natürlichem Wege vermehren könnten –, wären diese immer noch darauf angewiesen, mit ihren speziellen Enzymen und Zuckern versorgt zu werden, um überleben zu können.
Markus Schmidt, Gründer des Beratungsunternehmens Biofaction und Experte für Biosicherheit, hält die Frage trotzdem für berechtigt: „Sollte es jemals zum Beispiel ein HNA-Bakterium geben, und sollte dieses in der Lage sein, DNA in HNA zu verwandeln, wäre diese Übersetzung wahrscheinlich nicht so effizient wie die in der Evolutionsgeschichte optimierte DNA-Vermehrung, aber das Bakterium wäre ein wenig polyglott.”
Das heißt, es würde zwei genetische Codes beherrschen: den der DNA und den der HNA. Wenn es mit DNA in Berührung käme, könnte es deren Information in HNA überführen. So könnte es eine Brücke zwischen Organismen schlagen, die eigentlich streng getrennt bleiben sollten.
Um natürliche und manipulierte Organismen auseinanderzuhalten, empfiehlt Schmidt, verschiedene Verfahren, die DNA zu verändern, zu kombinieren. Denn: „Je stärker sich ein neues Bakterium von den bereits existierenden unterscheidet, desto sicherer ist, dass es nicht mit ihnen interagiert.” ■
MANUELA LENZEN ist gespannt, wann Wissenschaftler die ersten XNAs in lebende Organismen einschleusen.
von Manuela Lenzen
Kompakt
· Natürliche Vererbung beruht auf den Nukleinsäuren DNA und RNA.
· Forscher schaffen Erbmoleküle mit neuen Eigenschaften, indem sie die Bausteine des Erbguts austauschen.
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Fachaufsatz über Experimente mit künstlich erzeugten Erbmolekülen: Vitor B. Pinheiro, Philipp Holliger THE XNA WORLD: PROGRESS TOWARDS REPLICATION AND EVOLUTION OF SYNTHETIC GENETIC POLYMERS Current Opinion in Chemical Biology 2012 Band 16 (2012), S. 245–252
Schwerer Eingriff am Rückgrat
Im Reagenzglas schaffen Forscher eine neue Generation an Erbmolekülen, indem sie das Zucker-Phosphat-Rückgrat der DNA verändern: Sie ersetzen die Desoxyribose durch die Zucker Arabinose oder Anhydrohexitol. Die künstlichen Moleküle könnten als Medikamente dienen, die Krankheitserreger blockieren.
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